Impatto dei polimorfismi genetici del CYP2D6 sulla vulnerabilità alle interazioni farmacologiche con il tramadolo (PREDICT)

Nonostante la sua scarsa abbondanza nel fegato, il CYP2D6 è il secondo CYP più importante nel metabolismo dei farmaci, metabolizzando il 20% dei farmaci. L'elevata variabilità interindividuale nell'espressione del CYP2D6 è spiegata dalle variazioni genetiche, ma anche dalle interazioni farmacologiche (DDI). Recenti studi hanno evidenziato lo scarso valore terapeutico prevedibile del DDI. In effetti, gli esiti clinici di un DDI possono coinvolgere diversi fattori intrinseci che influenzano la vulnerabilità e l'estensione del DDI, come i polimorfismi genetici, le comorbidità, l'età e il sesso.

A questo proposito, il presente progetto di ricerca si propone di indagare l'effetto del polimorfismo genetico sui DDI che coinvolgono CYP2D6 (interazione gene-ambiente) e le sue implicazioni per l'efficacia e la sicurezza del tramadolo in ambito clinico. In uno studio precedente, abbiamo dimostrato differenze sia nel tasso di fenoconversione che nell'entità della DDI in volontari sani, che erano metabolizzatori normali eterozigoti (NM) portatori di un allele CYP2D6 non funzionale (punteggio di attività (AS) 1) e NM omozigote portando due alleli CYP2D6 completamente funzionali (AS 2).

Questo studio prospettico includerà pazienti in attesa di un intervento chirurgico generale di meno di 3 ore e pianificato per essere trattato con tramadolo orale come gestione del dolore postoperatorio di routine.

I pazienti che prendono parte allo studio possono ricevere diagnosi, interventi terapeutici o di altro tipo, ma i gruppi di individui (controlli vs inibiti) sono predefiniti in base al trattamento di routine dei pazienti.

Non verranno assegnati interventi specifici ai partecipanti allo studio e i fenotipi del CYP2D6 saranno classificati in cinque gruppi di punteggio di attività (0,5, 1, 1,5, 2, >2) in assenza o presenza di un potente inibitore del CYP2D6 ricevuto come parte del trattamento medico di routine cura.

La PK del tramadolo e del suo metabolita attivo (M1), così come i suoi effetti analgesici e PD e la sicurezza, saranno confrontati tra i gruppi. Infine, i dati generati verranno utilizzati per costruire un modello PK su base fisiologica (PBPK) per il tramadolo in diversi sottogruppi. Il modello mirerà a prevedere l'effetto dell'inibizione del CYP2D6 in popolazioni virtuali con diverse attività del CYP2D6 geneticamente correlate. Ciò dovrebbe consentire un aggiustamento della dose prospettica di tramadolo (o un'appropriata selezione del farmaco) in base al genotipo dei pazienti in presenza di un inibitore del CYP2D6.