Impact van CYP2D6 genetische polymorfismen op de kwetsbaarheid voor geneesmiddel-geneesmiddelinteracties met tramadol (PREDICT)

Ondanks de geringe hoeveelheid in de lever, is CYP2D6 de op een na belangrijkste CYP in het metabolisme van geneesmiddelen, waarbij 20% van de geneesmiddelen wordt gemetaboliseerd. De hoge interindividuele variabiliteit in CYP2D6-expressie wordt verklaard door genetische variaties, maar ook door geneesmiddel-geneesmiddelinteracties (DDI's). Recente studies hebben gewezen op de slechte therapeutische voorspelbare waarde van DDI. De klinische uitkomsten van een DDI kunnen inderdaad verschillende intrinsieke factoren omvatten die de kwetsbaarheid voor en de omvang van DDI beïnvloeden, zoals genetische polymorfismen, comorbiditeit, leeftijd en geslacht.

In dit opzicht heeft dit onderzoeksproject tot doel het effect van genetisch polymorfisme op DDI's met CYP2D6 (gen-omgevingsinteractie) en de implicaties ervan voor de werkzaamheid en veiligheid van tramadol in een klinische setting te onderzoeken. In een eerdere studie hebben we verschillen aangetoond in zowel de snelheid van fenoconversie als de omvang van DDI bij gezonde vrijwilligers, die ofwel heterozygote normale metaboliseerders (NM's) waren met een niet-functioneel CYP2D6-allel (activiteitsscore (AS) 1) en homozygote NM met twee volledig functionele CYP2D6-allelen (AS 2).

Deze prospectieve studie zal patiënten omvatten die gepland zijn voor een algemene operatie van minder dan 3 uur en die gepland zijn om behandeld te worden met oraal tramadol als routinematige postoperatieve pijnbehandeling.

Patiënten die deelnemen aan de studie kunnen een diagnose, therapeutische of andere interventies krijgen, maar de groepen individuen (controle versus geremd) zijn vooraf gedefinieerd op basis van de routinematige behandeling van de patiënten.

Er zullen geen specifieke interventies worden toegewezen aan de studiedeelnemers en CYP2D6-fenotypes zullen worden geclassificeerd in vijf activiteitsscoregroepen (0,5, 1, 1,5, 2, >2) in de afwezigheid of aanwezigheid van een krachtige CYP2D6-remmer die wordt ontvangen als onderdeel van routinematig medisch onderzoek. zorg.

PK van tramadol en zijn actieve metaboliet (M1), evenals zijn analgetische en PD-effecten en veiligheid, zullen tussen groepen worden vergeleken. Ten slotte zullen de gegenereerde gegevens worden gebruikt om een ​​fysiologisch gebaseerd PK (PBPK) model voor tramadol in verschillende subgroepen op te bouwen. Het model zal gericht zijn op het voorspellen van het effect van CYP2D6-remming in virtuele populaties met verschillende genetisch gerelateerde CYP2D6-activiteiten. Dit zou toekomstige dosisaanpassing van tramadol (of een geschikte geneesmiddelkeuze) mogelijk moeten maken op basis van het genotype van de patiënt in aanwezigheid van een CYP2D6-remmer.