Inverkan av CYP2D6 genetiska polymorfismer på sårbarheten för läkemedelsinteraktioner med tramadol (PREDICT)

Trots sitt dåliga överflöd i levern är CYP2D6 den näst viktigaste CYP i läkemedelsmetabolism och metaboliserar 20 % av läkemedlen. Den höga interindividuella variationen i CYP2D6-uttryck förklaras av genetiska variationer, men också av läkemedels-läkemedelsinteraktioner (DDI). Nyligen genomförda studier har påpekat det dåliga terapeutiska förutsägbara värdet av DDI. Faktum är att de kliniska resultaten av en DDI kan involvera flera inneboende faktorer som påverkar sårbarheten för och omfattningen av DDI, såsom genetiska polymorfismer, komorbiditeter, ålder och kön.

I detta avseende syftar det aktuella forskningsprojektet till att undersöka effekten av genetisk polymorfism på DDIs som involverar CYP2D6 (gen-miljöinteraktion) och dess implikationer för tramadols effekt och säkerhet i en klinisk miljö. I en tidigare studie visade vi skillnader i både graden av fenokonvertering och storleken på DDI hos friska frivilliga, som antingen var heterozygota normala metaboliserare (NM) som bar en icke-funktionell CYP2D6-allel (aktivitetspoäng (AS) 1) och homozygot NM som bär två fullt fungerande CYP2D6-alleler (AS 2).

Denna prospektiva studie kommer att omfatta patienter som är planerade till en allmän operation på mindre än 3 timmar och som planeras att behandlas med oral tramadol som rutinmässig postoperativ smärtbehandling.

Patienter som deltar i studien kan få diagnos, terapeutiska eller andra ingrepp men grupperna av individer (kontroller kontra hämmade) är fördefinierade baserat på rutinbehandlingen av patienterna.

Det kommer inte att tilldelas några specifika interventioner till studiedeltagarna och CYP2D6-fenotyper kommer att klassificeras i fem aktivitetspoänggrupper (0,5, 1, 1,5, 2, >2) i frånvaro eller närvaro av en potent CYP2D6-hämmare som tas emot som en del av rutinmedicinska vård.

PK av tramadol och dess aktiva metabolit (M1), såväl som dess smärtstillande och PD-effekter och säkerhet, kommer att jämföras mellan grupper. Slutligen kommer data som genereras att användas för att bygga en fysiologiskt baserad PK (PBPK) modell för tramadol i olika undergrupper. Modellen kommer att syfta till att förutsäga effekten av CYP2D6-hämning i virtuella populationer med olika genetiskt relaterade CYP2D6-aktiviteter. Detta bör möjliggöra prospektiv dosjustering av tramadol (eller lämpligt läkemedelsval) baserat på patienternas genotyp i närvaro av en CYP2D6-hämmare.