Einfluss von genetischen CYP2D6-Polymorphismen auf die Anfälligkeit für Arzneimittelwechselwirkungen mit Tramadol (PREDICT)

Trotz seiner geringen Häufigkeit in der Leber ist CYP2D6 das zweitwichtigste CYP im Arzneimittelstoffwechsel und metabolisiert 20 % der Arzneimittel. Die hohe interindividuelle Variabilität der CYP2D6-Expression erklärt sich durch genetische Variationen, aber auch durch Arzneimittelwechselwirkungen (DDIs). Jüngste Studien haben auf den schlechten therapeutischen vorhersagbaren Wert von DDI hingewiesen. Tatsächlich können die klinischen Ergebnisse eines DDI mehrere intrinsische Faktoren beinhalten, die die Anfälligkeit für und das Ausmaß von DDI beeinflussen, wie genetische Polymorphismen, Komorbiditäten, Alter und Geschlecht.

In diesem Zusammenhang zielt das vorliegende Forschungsprojekt darauf ab, die Wirkung des genetischen Polymorphismus auf DDIs unter Beteiligung von CYP2D6 (Gen-Umwelt-Interaktion) und seine Auswirkungen auf die Wirksamkeit und Sicherheit von Tramadol in einem klinischen Umfeld zu untersuchen. In einer früheren Studie zeigten wir Unterschiede sowohl in der Rate der Phänokonversion als auch in der Größenordnung von DDI bei gesunden Freiwilligen, die entweder heterozygote normale Metabolisierer (NMs) waren, die ein nicht-funktionelles CYP2D6-Allel (Aktivitäts-Score (AS) 1) trugen, und homozygote NM trägt zwei voll funktionsfähige CYP2D6-Allele (AS 2).

Diese prospektive Studie wird Patienten einschließen, bei denen eine allgemeine Operation von weniger als 3 Stunden geplant ist und die mit oralem Tramadol als routinemäßige postoperative Schmerzbehandlung behandelt werden sollen.

Patienten, die an der Studie teilnehmen, können diagnostische, therapeutische oder andere Interventionen erhalten, aber die Personengruppen (Kontrollen vs. gehemmt) werden auf der Grundlage der Routinebehandlung der Patienten vordefiniert.

Den Studienteilnehmern werden keine spezifischen Interventionen zugewiesen, und CYP2D6-Phänotypen werden in fünf Aktivitäts-Score-Gruppen (0,5, 1, 1,5, 2, >2) eingeteilt, wenn ein potenter CYP2D6-Inhibitor im Rahmen der routinemäßigen medizinischen Behandlung verabreicht wird Pflege.

Die PK von Tramadol und seinem aktiven Metaboliten (M1) sowie seine analgetische und PD-Wirkung und Sicherheit werden zwischen den Gruppen verglichen. Schließlich werden die generierten Daten verwendet, um ein physiologisch basiertes PK (PBPK)-Modell für Tramadol in verschiedenen Untergruppen zu erstellen. Das Modell zielt darauf ab, die Wirkung der CYP2D6-Hemmung in virtuellen Populationen mit unterschiedlichen genetisch bedingten CYP2D6-Aktivitäten vorherzusagen. Dies sollte eine prospektive Dosisanpassung von Tramadol (oder die Auswahl eines geeigneten Arzneimittels) basierend auf dem Genotyp des Patienten bei Vorhandensein eines CYP2D6-Inhibitors ermöglichen.