Vyhodnoťte účinnost a bezpečnost HLX10 v kombinaci s HLX07 u pacientů s pokročilými nádory hlavy a krku

Část 1

Kritéria pro zařazení:

1. Způsobilí pacienti musí být ve věku 18 let nebo starší nebo podle místních předpisů A mladší než 80 let.
2. Pacienti s histologicky prokázaným recidivujícím (nepřístupným lokálně kurativním léčebným možnostem) nebo metastatickým spinocelulárním karcinomem hlavy a krku s dříve neúspěšnou chemoterapií na bázi platiny a expresí PD-L1 (kombinované pozitivní skóre ≥ 1), jak bylo stanoveno imunohistochemicky ( IHC) skvrna. (Pacient musí být schopen poskytnout tkáň pro analýzu biomarkerů PD-L1 z biopsie jádra nebo excizní biopsie; aspirát jemnou jehlou nestačí.: Nově získaná biopsie; do 90 dnů před zahájením studijní léčby; upřednostňuje se, ale archivní vzorek je přijatelný.)
3. Léze musí být měřitelná na základě RECIST, verze 1.1.
4. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1 v době vstupu do studie.
5. Schopnost poskytnout informovaný souhlas.
6. Očekávaná délka života delší než tři měsíce.
7. Adekvátní hematologické funkce definované: absolutním počtem neutrofilů (ANC) ≥ 1500/mm3; hladina hemoglobinu (Hb) ≥ 9 gm/dl; počet krevních destiček ≥ 100 000/mm3.
8. Adekvátní jaterní funkce definovaná: celkovou hladinou bilirubinu ≤ 1,5x horní hranice normálu (ULN); hladiny aspartátaminotransferázy (AST) a alanintransaminázy (ALT) ≤ 2,5 x ULN nebo ≤ 5 x ULN u známých jaterních metastáz.
9. Adekvátní funkce ledvin, jak je definována rychlostí clearance kreatininu ≥ 50 ml/min, vypočtenou pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce. U pacienta s extrémní tělesnou hmotností (index tělesné hmotnosti [BMI] < 18,5 nebo > 30) je přijatelná odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (GFR) ≥ 50 ml/min vypočítaná pomocí vzorce Modification of Diet in Renal Disease (MDRD).
10. Adekvátní srdeční funkce definovaná jako ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 50 % měřená skenem s vícenásobnou akvizicí (MUGA) nebo ultrazvukem srdce.
11. Používání účinných antikoncepčních opatření, pokud existuje rozmnožovací potenciál.
12. Nejméně 28 dní od předchozího velkého chirurgického zákroku, předchozí cytotoxické chemoterapie nebo předchozí terapie hodnocenými látkami (nebo zdravotnickým prostředkem) a kurativní radioterapie nebo paliativní radioterapie k cílové lézi před první infuzí hodnoceného přípravku.
13. Schopný dodržovat postupy požadované protokolem studie a musí souhlasit s poskytnutím nádorové tkáně pro analýzy exprese programované buněčné smrti 1 (PD-L1), stavu mutace EGFR a hodnocení biomarkerů.

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti, kteří mají stále přetrvávající toxicitu ≥ 2. stupně z předchozích terapií.
2. Pacienti s primárním karcinomem nosohltanu.
3. Spinocelulární karcinom neznámé primární v krční lymfatické uzlině.

4. Souběžné nestabilní nebo nekontrolované zdravotní stavy. Jedna z následujících možností:

   • Aktivní systémové infekce v současnosti léčené antimikrobiálními látkami;
   • Špatně kontrolovaná hypertenze (systolický krevní tlak ≥ 160 mmHg nebo diastolický krevní tlak ≥ 100 mmHg) nebo špatná kompliance s antihypertenzivy;
   • klinicky významná arytmie, nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání (třída III nebo IV podle New York Heart Association [NYHA]) nebo akutní infarkt myokardu během 12 měsíců;
   • Nekontrolovaný diabetes nebo špatná kompliance s hypoglykemickými látkami;
   • Přítomnost chronicky nezhojených ran nebo vředů;
   • Jiná chronická onemocnění, která by podle názoru zkoušejícího mohla ohrozit bezpečnost pacienta nebo integritu studie.
5. Nově diagnostikované nebo symptomatické mozkové metastázy (pacienti s mozkovými metastázami v anamnéze musí podstoupit definitivní operaci nebo radioterapii, musí být klinicky stabilní a nesmějí užívat steroidy na edém mozku po dobu nejméně 14 dnů, aby mohli být součástí studie). Antikonvulziva jsou povolena.
6. Jakákoli souběžná malignita jiná než bazaliom nebo karcinom in situ děložního čípku. (Zúčastnit se mohou pacienti s předchozím maligním onemocněním, ale bez známek onemocnění po dobu ≥ 3 let).
7. Těhotenství (potvrzeno sérovým beta lidským choriovým gonadotropinem [ßHCG]) nebo kojení.
8. Známá anamnéza infekce virem lidské imunodeficience (HIV).
9. Pacient, který má aktivní nebo zdokumentovanou anamnézu autoimunitního onemocnění.
10. Pacient s aktivní hepatitidou B (titr HBV DNA > 100 IU/ml nebo > 500 kopií/ml) nebo hepatitidou C (definovanou jako anti-HCV protilátka reaktivní a/nebo detekovatelná HCV RNA > 15 IU/L).
11. Pacient, který má v anamnéze intersticiální plicní onemocnění.
12. Mít stav vyžadující systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg denních ekvivalentů prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od podání studovaného léku. Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční dávky > 10 mg denního ekvivalentu prednisonu jsou povoleny v nepřítomnosti autoimunitního onemocnění.
13. Pacienti, u kterých selhala systémová terapie monoklonálními protilátkami proti EGFR (kteří mají PD nebo PFS méně než 3 měsíce během léčby anti EGFR) nebo byli léčeni více než 3 řadami režimů systémové chemoterapie.
14. Pacienti, kteří dříve měli závažnou alergickou reakci na monoklonální protilátku anti-EGFR (stupeň CTCAE ≥3).
15. Pacienti, kteří dříve podstoupili léčbu kontrolními body imunity, včetně, ale bez omezení na anti-PD1 a anti-PDL1.
16. Pacient je zkoušející, dílčí zkoušející nebo kdokoli přímo zapojený do provádění studie.
17. Pacient má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu nebo nemoci, které by mohly zkreslit výsledky studie nebo studie nebo podle názoru zkoušejícího není v nejlepším zájmu pacienta se zúčastnit.

Část 2

Kritéria pro zařazení:

1. Histologicky nebo cytologicky potvrzený R/M HNSCC, který je lokálními terapiemi považován za nevyléčitelný.

2. Nedostal jsem žádnou systémovou protinádorovou léčbu R/M HNSCC. Pacienti, kteří podstoupili systémovou protinádorovou léčbu (včetně léků proti EGFR protilátkám) v rámci komplexní léčby v lokálně pokročilém stadiu, mohou být zařazeni, pokud byla systémová léčba dokončena alespoň 6 měsíců před podpisem formuláře informovaného souhlasu. (ICF).

   • Typy nádorů, které mají být zahrnuty: primární rakoviny orofaryngu, dutiny ústní, hypofaryngu a hrtanu.
   • Pacienti s primárním karcinomem nosohltanu nemohou být zařazeni.
   • Ochotný a schopný poskytnout písemný ICF k účasti na této studii.
3. Věk ≥ 18 let v době podpisu ICF.
4. Mít měřitelnou lézi podle INV podle RECIST v1.1. Dříve ozářené léze lze považovat za měřitelné, pokud byla u takových lézí potvrzena progrese.
5. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1 v době zápisu.
6. Normální funkce hlavních orgánů.
7. Schopnost poskytnout vzorky tkáně z biopsie jehlou nebo excizní biopsie (aspirace tenkou jehlou je nepřijatelná) pro stanovení exprese EGFR a PD-L1. Pacienti s rakovinou orofaryngu musí poskytnout další vzorky tkáně pro testování stavu HPV (P16). Pokud množství není dostatečné, měly by být vzorky tkání znovu odebrány.
8. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 7 dnů před první dávkou.
9. Ženy ve fertilním věku by měly během léčby a do 180 dnů po poslední dávce souhlasit s používáním dvou metod antikoncepce, sterilizací nebo se vyhýbat heterosexuálnímu sexu. Subjekty s potenciálem otěhotnět jsou osoby, které nepodstoupily sterilizaci nebo přestaly menstruovat po dobu kratší než 1 rok. Subjektům je dovoleno zvolit si abstinenci jako antikoncepční opatření, pokud je abstinence jejich normálním životním stylem.
10. Muži by měli souhlasit s tím, že přijmou adekvátní antikoncepční opatření od první dávky do 180 dnů po poslední dávce. Subjektům je dovoleno zvolit si abstinenci jako antikoncepční opatření, pokud je abstinence jejich normálním životním stylem.

Kritéria vyloučení:

1. Subjekty, které jsou kandidáty radikální lokoregionální terapie.
2. PD do 6 měsíců po dokončení radikální systémové terapie (včetně léků protilátek proti EGFR) u lokálně pokročilého HNSCC.

3. Podstoupil(a) radioterapii (nebo jinou nesystémovou léčbu) během 2 týdnů před první dávkou nebo stále má(a) AE související s předchozí léčbou, které se zcela nezlepšily (např. na ≤ stupeň 1 nebo na výchozí hodnotu).

   • Subjekty s neuropatií ≤ 2. stupně nebo alopecií ≤ 2. stupně nebo laboratorními parametry splňujícími článek 6 zařazovacích kritérií nepodléhají tomuto vylučovacímu kritériu a mohou být zařazeni.
   • U subjektů, které podstoupily velký chirurgický zákrok, musí být před první dávkou plně zotavena toxicita nebo komplikace související s operací. Hlavní chirurgický zákrok v této studii je definován jako chirurgický zákrok vyžadující alespoň 3 týdny zotavení, aby subjekt mohl podstoupit léčbu v této studii.
4. V současné době na jiné klinické studii léčby nebo jste podstoupili léčbu jinými IP nebo zdravotnickými prostředky během 4 týdnů před první dávkou. Subjekty, které jsou v období sledování předchozí klinické studie (ne v období léčby studie), mohou být zapsány.
5. Očekávaná délka života méně než 3 měsíce a/nebo rychlá progrese onemocnění (např. krvácení z nádoru, nekontrolovaná neoplastická bolest) podle posouzení INV.
6. Infarkt myokardu nebo špatně kontrolovaná arytmie (včetně QTc intervalů ≥ 450 ms u mužů a ≥ 470 ms u žen) (QTc intervaly jsou vypočteny podle Fridericiina vzorce) během 6 měsíců před první dávkou.
7. Srdeční nedostatečnost třídy III až IV podle klasifikace New York Heart Association (NYHA) nebo ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 % podle barevného srdečního dopplera.
8. Jedinci s nedostatečně kontrolovanou hypertenzí (systolický krevní tlak ≥ 150 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak ≥ 100 mmHg), vykazující v anamnéze hypertenzní krizi nebo hypertenzní encefalopatii.
9. Arteriální/žilní trombóza nebo tromboembolické příhody, včetně plicní embolie, se objevily během 6 měsíců před první dávkou.
10. Jedinci, kteří mají diagnózu imunodeficience nebo dostávají systémovou léčbu steroidy nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní terapie během 7 dnů před první dávkou. Kortikosteroidy mohou být použity jako profylaktické léky pro anafylaxi (např. intravenózní kontrastní činidlo) nebo pro profylaktické řízení AE souvisejících s chemoterapií, jak je uvedeno v protokolu. Kortikosteroidy ve fyziologických dávkách jsou povoleny po konzultaci se sponzorem.
11. Ostatní malignity diagnostikované a/nebo léčené do 3 let před první dávkou s výjimkou: kurativního léčeného bazaliomu kůže, spinocelulárního karcinomu kůže, radikálně resekovaného cervikálního karcinomu in situ a radikálně resekovaného karcinomu prsu in situ . Jiné výjimky mohou být zváženy po konzultaci se zadavatelem.
12. Známé aktivní metastázy centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitida. Poznámka: Subjekty s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou této studie zúčastnit, pokud splní následující kritéria: stabilní stav po dobu alespoň 4 týdnů před první dávkou (nevykazují žádné zobrazovací známky progrese (při stejném zobrazovacím režimu pro každé hodnocení, buď MRI nebo CT vyšetření), se všemi neurologickými příznaky zpět na výchozí hodnotu); žádné známky nových nebo rozšířených mozkových metastáz; neužívat steroidy alespoň 7 dní před první dávkou. Karcinomatózní meningitida by měla být vyloučena bez ohledu na klinickou stabilitu.
13. Aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou léčbu (např. léky modifikující onemocnění, kortikosteroidy nebo imunosupresiva) přítomné během 2 let před první dávkou. Alternativní terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologické kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy) nejsou považovány za systémové terapie.
14. Absolvovali transplantaci alogenních tkání nebo parenchymálních orgánů.
15. Anamnéza předchozí nebo současné pneumonitidy (neinfekční) vyžadující léčbu steroidy.
16. Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu.
17. Subjekty, jejichž anamnéza nebo současná abnormální laboratorní data mohou způsobit zmatek ohledně výsledků studie nebo narušení jejich plné účasti v této studii, nebo pro které účast v této studii není v jejich nejlepším zájmu, jak bylo hodnoceno INV.
18. Známé duševní poruchy nebo zneužívání drog, které budou narušovat soulad subjektu s požadavky této studie.
19. Těhotné nebo kojící ženy nebo ženy, které se připravují na otěhotnění nebo porod během očekávané doby trvání této studie (od screeningové návštěvy do 180 dnů po poslední dávce).
20. Pacienti, kteří byli léčeni inhibitory imunitního kontrolního bodu (včetně, ale bez omezení, anti-PD-1 nebo anti-PD-L1 protilátkových léků).
21. Známá anamnéza infekce virem lidské imunodeficience (HIV).
22. Pozitivní (+) na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) nebo pozitivní (+) na jádrovou protilátku proti hepatitidě B (HBcAb) a s deoxyribonukleovou kyselinou viru hepatitidy B (HBV-DNA) ≥ 2500 kopií/ml nebo 500 IU/ml, nebo přítomnost aktivní hepatitidy stanovená klinicky (pacienti, jejichž HBV-DNA se po antivirové terapii snížila pod výše uvedená kritéria a kteří jsou ochotni dostávat antivirovou terapii v průběhu studie, mohou být zařazeni); pacientů s hepatitidou C (pozitivní na HCV-RNA).
23. Obdrželi živé vakcíny během 30 dnů před první dávkou.