Evaluar la eficacia y seguridad de HLX10 en combinación con HLX07 en pacientes con tumores avanzados de cabeza y cuello

Parte 1

Criterios de inclusión:

1. Los pacientes elegibles deben tener 18 años de edad o más o según la regulación local Y menores de 80 años de edad.
2. Pacientes con carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello recurrente comprobado histológicamente (no susceptible de tratamiento localmente curativo) o metastásico con quimioterapia basada en platino y expresión de PD-L1 (puntuación positiva combinada ≥ 1) según lo determinado por inmunohistoquímica ( tinción IHC). (El paciente debe poder proporcionar tejido para el análisis del biomarcador PD-L1 de una biopsia central o por escisión; la aspiración con aguja fina no es suficiente.: Una biopsia recién obtenida; dentro de los 90 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio; se prefiere, pero una muestra de archivo es aceptable.)
3. La lesión debe ser medible según RECIST, versión 1.1.
4. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de ≤ 1 en el momento del ingreso al estudio.
5. Capaz de proporcionar consentimiento informado.
6. Una esperanza de vida superior a tres meses.
7. Funciones hematológicas adecuadas, definidas por: recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500/mm3; un nivel de hemoglobina (Hb) ≥ 9 gm/dL; un recuento de plaquetas ≥ 100.000/mm3.
8. Función hepática adecuada definida por: un nivel de bilirrubina total ≤ 1,5x del límite superior normal (LSN); niveles de aspartato transaminasa (AST) y alanina transaminasa (ALT) ≤ 2,5 veces el ULN o ≤ 5 veces el ULN en metástasis hepáticas conocidas.
9. Función renal adecuada, definida por la tasa de aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/minuto calculada mediante la fórmula de Cockcroft-Gault. En pacientes con peso corporal extremo (índice de masa corporal [IMC] < 18,5 o > 30), la tasa de filtración glomerular estimada (TFG) ≥ 50 ml/min calculada mediante la fórmula Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) es aceptable.
10. Función cardíaca adecuada definida como fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 50 % medida mediante exploración multigated (MUGA) o ecografía cardíaca.
11. Uso de medidas anticonceptivas efectivas si existe potencial procreativo.
12. Al menos 28 días desde una cirugía mayor previa, quimioterapia citotóxica previa o terapia previa con agentes en investigación (o dispositivo médico) y radioterapia curativa o radioterapia paliativa para atacar la lesión antes de la primera infusión del producto en investigación.
13. Capaz de seguir los procedimientos requeridos por el protocolo del estudio y debe aceptar proporcionar tejido tumoral para análisis de expresión de muerte celular programada 1 (PD-L1), estado de mutación de EGFR y evaluación de biomarcadores.

Criterio de exclusión:

1. Pacientes que todavía tienen toxicidades persistentes ≥ grado 2 de terapias anteriores.
2. Pacientes con cánceres primarios de nasofaringe.
3. Carcinoma de células escamosas de primario desconocido en ganglio linfático cervical.

4. Condiciones médicas inestables o no controladas concurrentes. Cualquiera de los siguientes:

   • Infecciones sistémicas activas actualmente en tratamiento con agentes antimicrobianos;
   • Hipertensión mal controlada (presión arterial sistólica ≥ 160 mmHg o presión arterial diastólica ≥ 100 mmHg) o cumplimiento deficiente con los agentes antihipertensivos;
   • Arritmia clínicamente significativa, angina de pecho inestable, insuficiencia cardíaca congestiva (clase III o IV de la New York Heart Association [NYHA]) o infarto agudo de miocardio dentro de los 12 meses;
   • Diabetes no controlada o cumplimiento deficiente de los agentes hipoglucemiantes;
   • La presencia de heridas o úlceras crónicamente sin cicatrizar;
   • Otras enfermedades crónicas que, a juicio del investigador, puedan comprometer la seguridad del paciente o la integridad del estudio.
5. Metástasis cerebrales sintomáticas o recién diagnosticadas (los pacientes con antecedentes de metástasis cerebrales deben haber recibido cirugía definitiva o radioterapia, deben estar clínicamente estables y no deben tomar esteroides para el edema cerebral durante al menos 14 días para poder participar en el estudio). Los anticonvulsivos están permitidos.
6. Cualquier malignidad concurrente que no sea carcinoma de células basales o carcinoma in situ del cuello uterino. (Pueden participar pacientes con una neoplasia maligna previa pero sin evidencia de enfermedad durante ≥ 3 años).
7. Embarazo (confirmado por gonadotropina coriónica humana beta [ßHCG] en suero) o lactancia.
8. Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
9. Paciente que tiene un historial activo o documentado de enfermedad autoinmune.
10. Paciente que tiene hepatitis B activa (título de ADN del VHB > 100 UI/ml o > 500 copias/ml) o hepatitis C (definida como anticuerpo anti-VHC reactivo y/o ARN del VHC detectable > 15 UI/l).
11. Paciente que tiene antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial.
12. Tener una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg de equivalentes de prednisona diarios) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la administración del fármaco del estudio. Los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de reemplazo suprarrenal > 10 mg diarios de equivalentes de prednisona están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune.
13. Pacientes en los que han fracasado las terapias con anticuerpos monoclonales anti-EGFR sistémicos (que tienen EP o PFS de menos de 3 meses durante el tratamiento anti-EGFR) o que han recibido más de 3 líneas de regímenes de quimioterapia sistémica.
14. Pacientes que hayan tenido previamente una reacción alérgica grave al anticuerpo monoclonal anti-EGFR (grado CTCAE ≥3).
15. Pacientes que hayan recibido previamente terapia de punto de control inmunitario, incluidos, entre otros, anti-PD1 y anti-PDL1.
16. El paciente es el investigador, subinvestigador o cualquier persona directamente involucrada en la realización del estudio.
17. El paciente tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier condición o enfermedad que podría confundir los resultados del estudio, o el estudio o no es el mejor interés del paciente para participar, en opinión del Investigador.

Parte 2

Criterios de inclusión:

1. R/M HNSCC confirmado histológica o citológicamente que se considera incurable por terapias locales.

2. No haber recibido ninguna terapia antitumoral sistémica para R/M HNSCC. Los pacientes que hayan recibido terapia antitumoral sistémica (incluidos los medicamentos con anticuerpos anti-EGFR) como parte de un tratamiento integral en la etapa localmente avanzada pueden inscribirse si la terapia sistémica se completó durante al menos 6 meses antes de firmar el formulario de consentimiento informado. (ICF).

   • Tipos de tumores a incluir: cánceres primarios de orofaringe, cavidad oral, hipofaringe y laringe.
   • No se permite la inscripción de pacientes con cáncer nasofaríngeo primario.
   • Dispuesto y capaz de proporcionar el ICF por escrito para participar en este estudio.
3. Edad ≥ 18 años en el momento de la firma del ICF.
4. Tener una lesión medible evaluada por el INV según RECIST v1.1. Las lesiones previamente irradiadas pueden considerarse medibles si se ha confirmado la progresión de dichas lesiones.
5. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1 en el momento de la inscripción.
6. Funciones normales de los órganos principales.
7. Capaz de proporcionar muestras de tejido de biopsia con aguja o biopsia por escisión (la aspiración con aguja fina es inaceptable) para determinar la expresión de EGFR y PD-L1. Los pacientes con cáncer orofaríngeo deben proporcionar muestras de tejido adicionales para las pruebas de estado del VPH (P16). Las muestras de tejido se deben volver a recolectar si la cantidad no es adecuada.
8. Las mujeres en edad fértil deben dar negativo en la prueba de embarazo en suero dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis.
9. Las mujeres en edad fértil deben aceptar usar dos métodos anticonceptivos, someterse a esterilización o evitar las relaciones sexuales heterosexuales durante el tratamiento y hasta 180 días después de la última dosis. Sujetos en edad fértil se refieren a aquellos que no han sido esterilizados o han dejado de menstruar por menos de 1 año. Los sujetos pueden elegir la abstinencia como medida anticonceptiva si la abstinencia es su estilo de vida normal.
10. Los sujetos masculinos deben aceptar tomar las medidas anticonceptivas adecuadas desde la primera dosis hasta 180 días después de la última dosis. Los sujetos pueden elegir la abstinencia como medida anticonceptiva si la abstinencia es su estilo de vida normal.

Criterio de exclusión:

1. Sujetos candidatos a terapia locorregional radical.
2. EP dentro de los 6 meses posteriores a la finalización de la terapia sistémica radical (incluidos los medicamentos con anticuerpos anti-EGFR) para el HNSCC localmente avanzado.

3. Haber recibido radioterapia (u otras terapias no sistémicas) dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis o aún tener eventos adversos relacionados con el tratamiento anterior que no se han recuperado por completo (p. ej., a ≤ grado 1 o al valor inicial).

   • Los sujetos con neuropatía de grado ≤ 2 o alopecia de grado ≤ 2 o parámetros de laboratorio que cumplan con el artículo 6 de los criterios de inclusión no están sujetos a este criterio de exclusión y se les permite inscribirse.
   • Para los sujetos que se han sometido a una cirugía mayor, la toxicidad o las complicaciones relacionadas con la cirugía deben recuperarse por completo antes de la primera dosis. La cirugía mayor en este estudio se define como una cirugía que requiere al menos 3 semanas de recuperación para que un sujeto pueda recibir el tratamiento en este estudio.
4. Actualmente en otro tratamiento de estudio clínico, o ha recibido tratamiento con otros IP o dispositivos médicos dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis. Los sujetos que se encuentran en el período de seguimiento del estudio clínico anterior (no en el período de tratamiento del estudio) pueden inscribirse.
5. Esperanza de vida de menos de 3 meses y/o progresión rápida de la enfermedad (p. ej., sangrado tumoral, dolor neoplásico no controlado) según lo juzgado por el INV.
6. Infarto de miocardio o arritmia mal controlada (incluidos intervalos QTc ≥ 450 ms para hombres y ≥ 470 ms para mujeres) (los intervalos QTc se calculan mediante la fórmula de Fridericia) dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis.
7. Insuficiencia cardíaca de clase III a IV según la clasificación de la New York Heart Association (NYHA) o una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50% por Doppler color cardíaco.
8. Sujetos con hipertensión inadecuadamente controlada (presión arterial sistólica ≥ 150 mmHg y/o presión arterial diastólica ≥ 100 mmHg), que presenten antecedentes de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva.
9. Se produjeron eventos de trombosis o tromboembolismo arterial/venoso, incluido embolismo pulmonar, dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis.
10. Sujetos que tienen un diagnóstico de inmunodeficiencia o están recibiendo tratamiento con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis. Los corticosteroides se pueden usar como medicamentos profilácticos para la anafilaxia (p. ej., agente de contraste intravenoso) o para el tratamiento profiláctico de los AA relacionados con la quimioterapia, como se especifica en el protocolo. Los corticosteroides en dosis fisiológicas están permitidos previa consulta con el patrocinador.
11. Otras neoplasias malignas diagnosticadas y/o tratadas dentro de los 3 años anteriores a la primera dosis con la excepción de: carcinoma basocelular de la piel tratado curativamente, carcinoma de células escamosas de la piel, carcinoma de cuello uterino in situ resecado radicalmente y cáncer de mama in situ resecado radicalmente . Se pueden considerar otras excepciones en consulta con el patrocinador.
12. Metástasis activa conocida del sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa. Nota: Los sujetos con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar en este estudio cuando cumplan con los siguientes criterios: condición estable durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis (que no muestre evidencia de progresión por imagen (bajo el mismo modo de imagen para cada evaluación, ya sea MRI o tomografía computarizada), con todos los síntomas neurológicos de vuelta a la línea de base); sin evidencia de metástasis cerebrales nuevas o expandidas; no uso de esteroides en al menos 7 días antes de la primera dosis. La meningitis carcinomatosa debe excluirse independientemente de la estabilidad clínica.
13. Enfermedad autoinmune activa que requiere terapia sistémica (p. ej., fármacos modificadores de la enfermedad, corticosteroides o inmunosupresores) presente en los 2 años anteriores a la primera dosis. Las terapias alternativas (p. ej., tiroxina, insulina o corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria) no se consideran terapias sistémicas.
14. Haber recibido un trasplante de tejidos alogénicos u órganos parenquimatosos.
15. Antecedentes de neumonitis anterior o actual (no infecciosa) que requiera terapia con esteroides.
16. Infección activa que requiere tratamiento sistémico.
17. Sujetos cuyo historial médico o datos de laboratorio anormales actuales puedan causar confusión sobre los resultados del estudio o interferir en su participación plena en este estudio, o para quienes la participación en este estudio no es lo mejor para ellos según lo evaluado por el INV.
18. Trastornos mentales conocidos o abuso de drogas que interferirán con el cumplimiento del sujeto con los requisitos de este estudio.
19. Mujeres embarazadas o lactantes, o aquellas que se preparan para quedar embarazadas o dar a luz durante la duración prevista de este estudio (desde la visita de selección hasta 180 días después de la última dosis).
20. Pacientes que han sido tratados con inhibidores de puntos de control inmunitarios (incluidos, entre otros, medicamentos de anticuerpos anti-PD-1 o anti-PD-L1).
21. Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
22. Positivo (+) para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) o positivo (+) para el anticuerpo central de la hepatitis B (HBcAb) y con ácido desoxirribonucleico del virus de la hepatitis B (ADN-VHB) ≥ 2500 copias/ml o 500 UI/ml, o presencia de hepatitis activa determinada clínicamente (los pacientes cuyo ADN-VHB ha disminuido por debajo de los criterios anteriores después de la terapia antiviral y que están dispuestos a recibir terapia antiviral durante todo el estudio pueden inscribirse); pacientes con hepatitis C (positivo para VHC-ARN).
23. Haber recibido vacunas vivas dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis.