Évaluer l'efficacité et l'innocuité de HLX10 en association avec HLX07 chez les patients atteints de tumeurs avancées de la tête et du cou

Partie 1

Critère d'intégration:

1. Les patients éligibles doivent être âgés de 18 ans ou plus ou conformément à la réglementation locale ET âgés de moins de 80 ans.
2. Patients atteints d'un carcinome épidermoïde de la tête et du cou, récurrent (ne se prêtant pas aux options de traitement curatif local) ou métastatique, prouvé histologiquement, avec une chimiothérapie à base de platine et une expression de PD-L1 ayant précédemment échoué (score positif combiné ≥ 1) tel que déterminé par immunohistochimie ( IHC). (Le patient doit être en mesure de fournir des tissus pour l'analyse des biomarqueurs PD-L1 à partir d'une biopsie au trocart ou excisionnelle ; l'aspiration à l'aiguille fine n'est pas suffisante. : Une biopsie nouvellement obtenue ; dans les 90 jours précédant le début du traitement à l'étude ; est préférable, mais un échantillon d'archives est acceptable.)
3. La lésion doit être mesurable selon RECIST, version 1.1.
4. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1 au moment de l'entrée à l'étude.
5. Capable de fournir un consentement éclairé.
6. Une espérance de vie supérieure à trois mois.
7. Fonctions hématologiques adéquates, telles que définies par : nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 500/mm3 ; un taux d'hémoglobine (Hb) ≥ 9 g/dL ; une numération plaquettaire ≥ 100 000/mm3.
8. Fonction hépatique adéquate définie par : un taux de bilirubine totale ≤ 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) ; taux d'aspartate transaminase (AST) et d'alanine transaminase (ALT) ≤ 2,5 x LSN ou ≤ 5 x LSN dans les métastases hépatiques connues.
9. Fonction rénale adéquate, telle que définie par le taux de clairance de la créatinine ≥ 50 ml/minute calculé à l'aide de la formule de Cockcroft-Gault. Chez les patients présentant un poids corporel extrême (indice de masse corporelle [IMC] < 18,5 ou > 30), un débit de filtration glomérulaire (DFG) estimé ≥ 50 ml/min calculé à l'aide de la formule de modification du régime alimentaire en cas d'insuffisance rénale (MDRD) est acceptable.
10. Fonction cardiaque adéquate définie comme une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 % mesurée par acquisition multi-portée (MUGA) ou échographie cardiaque.
11. Utilisation de mesures contraceptives efficaces s'il existe un potentiel de procréation.
12. Au moins 28 jours après une chirurgie majeure antérieure, une chimiothérapie cytotoxique antérieure ou une thérapie antérieure avec des agents expérimentaux (ou un dispositif médical) et une radiothérapie curative ou une radiothérapie palliative pour cibler la lésion avant la première perfusion du produit expérimental.
13. Capable de suivre les procédures requises par le protocole d'étude et doit accepter de fournir du tissu tumoral pour les analyses d'expression de la mort cellulaire programmée 1 (PD-L1), le statut de mutation de l'EGFR et l'évaluation des biomarqueurs.

Critère d'exclusion:

1. Patients qui présentent encore des toxicités persistantes de grade ≥ 2 résultant de traitements antérieurs.
2. Patients atteints de cancers primitifs du nasopharynx.
3. Carcinome épidermoïde primitif inconnu dans un ganglion lymphatique cervical.

4. Conditions médicales concomitantes instables ou non contrôlées. L'un des éléments suivants :

   • Infections systémiques actives actuellement sous traitement avec des agents antimicrobiens ;
   • Hypertension mal contrôlée (pression artérielle systolique ≥ 160 mmHg ou pression artérielle diastolique ≥100 mmHg), ou mauvaise observance des antihypertenseurs ;
   • Arythmie cliniquement significative, angine de poitrine instable, insuffisance cardiaque congestive (classe III ou IV de la New York Heart Association [NYHA]) ou infarctus aigu du myocarde dans les 12 mois ;
   • Diabète non contrôlé ou mauvaise observance des agents hypoglycémiants ;
   • La présence de plaies ou d'ulcères chroniquement non cicatrisés ;
   • Autres maladies chroniques qui, de l'avis de l'investigateur, pourraient compromettre la sécurité du patient ou l'intégrité de l'étude.
5. Métastases cérébrales nouvellement diagnostiquées ou symptomatiques (les patients ayant des antécédents de métastases cérébrales doivent avoir subi une chirurgie ou une radiothérapie définitive, doivent être cliniquement stables et ne doivent pas prendre de stéroïdes pour un œdème cérébral pendant au moins 14 jours pour être autorisés dans l'étude). Les anticonvulsivants sont autorisés.
6. Toute tumeur maligne concomitante autre que le carcinome basocellulaire ou le carcinome in situ du col de l'utérus. (Les patients avec un antécédent de malignité mais sans signe de maladie depuis ≥ 3 ans peuvent participer).
7. Grossesse (confirmée par la bêta-gonadotrophine chorionique humaine [ßHCG]) ou allaitement.
8. Antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
9. Patient qui a des antécédents actifs ou documentés de maladie auto-immune.
10. Patient qui a une hépatite B active (titre d'ADN du VHB > 100 UI/mL ou > 500 copies/mL) ou une hépatite C (définie comme un anticorps anti-VHC réactif et/ou un ARN du VHC détectable > 15 UI/L).
11. Patient ayant des antécédents de pneumopathie interstitielle.
12. Avoir une condition nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalents de prednisone par jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant l'administration du médicament à l'étude. Les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de remplacement surrénalien > 10 mg d'équivalents quotidiens de prednisone sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune.
13. Patients dont les traitements systémiques par anticorps monoclonaux anti-EGFR ont échoué (qui ont une MP ou une SSP de moins de 3 mois pendant le traitement anti-EGFR) ou qui ont reçu plus de 3 lignes de schémas de chimiothérapie systémique.
14. Patients ayant déjà présenté une réaction allergique sévère à l'anticorps monoclonal anti-EGFR (grade CTCAE ≥3).
15. Patients ayant déjà reçu une thérapie de point de contrôle immunitaire, y compris, mais sans s'y limiter, anti-PD1 et anti-PDL1.
16. Le patient est l'investigateur, le sous-investigateur ou toute personne directement impliquée dans la conduite de l'étude.
17. Le patient a des antécédents ou des preuves actuelles d'une condition ou d'une maladie qui pourrait confondre les résultats de l'étude, ou de l'étude ou n'est pas dans l'intérêt du patient de participer, de l'avis de l'investigateur.

Partie 2

Critère d'intégration:

1. HNSCC R/M confirmé histologiquement ou cytologiquement et considéré comme incurable par les thérapies locales.

2. N'avoir reçu aucun traitement anti-tumoral systémique pour R/M HNSCC. Les patients qui ont reçu un traitement anti-tumoral systémique (y compris des anticorps anti-EGFR) dans le cadre d'un traitement complet au stade localement avancé sont autorisés à être inscrits si le traitement systémique a été terminé pendant au moins 6 mois avant de signer le formulaire de consentement éclairé (ICF).

   • Types de tumeurs à inclure : cancers primitifs de l'oropharynx, de la cavité buccale, de l'hypopharynx et du larynx.
   • Les patients atteints d'un cancer primaire du nasopharynx ne sont pas autorisés à être inscrits.
   • Volonté et capable de fournir l'ICF écrit pour participer à cette étude.
3. Âge ≥ 18 ans au moment de la signature de l'ICF.
4. Avoir une lésion mesurable telle qu'évaluée par l'INV selon RECIST v1.1. Les lésions précédemment irradiées peuvent être considérées comme mesurables si la progression a été confirmée dans ces lésions.
5. Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 au moment de l'inscription.
6. Fonctions normales des principaux organes.
7. Capable de fournir des échantillons de tissus provenant d'une biopsie à l'aiguille ou d'une biopsie excisionnelle (l'aspiration à l'aiguille fine est inacceptable) pour la détermination de l'expression de l'EGFR et de PD-L1. Les patients atteints d'un cancer de l'oropharynx doivent fournir des échantillons de tissus supplémentaires pour le test de statut HPV (P16). Les échantillons de tissus doivent être prélevés à nouveau si la quantité n'est pas adéquate.
8. Les sujets féminins en âge de procréer doivent être testés négatifs pour le test de grossesse sérique dans les 7 jours précédant la première dose.
9. Les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser deux méthodes de contraception, subir une stérilisation ou éviter les rapports hétérosexuels pendant le traitement et jusqu'à 180 jours après la dernière dose. Les sujets en âge de procréer désignent ceux qui n'ont pas subi de stérilisation ou qui ont cessé leurs règles depuis moins d'un an. Les sujets sont autorisés à choisir l'abstinence comme mesure contraceptive si l'abstinence est leur mode de vie normal.
10. Les sujets masculins doivent accepter de prendre des mesures contraceptives adéquates à partir de la première dose jusqu'à 180 jours après la dernière dose. Les sujets sont autorisés à choisir l'abstinence comme mesure contraceptive si l'abstinence est leur mode de vie normal.

Critère d'exclusion:

1. Sujets candidats à une thérapie locorégionale radicale.
2. PD dans les 6 mois suivant la fin du traitement systémique radical (y compris les anticorps anti-EGFR) pour le HNSCC localement avancé.

3. Avoir reçu une radiothérapie (ou d'autres thérapies non systémiques) dans les 2 semaines précédant la première dose ou avoir encore des EI liés à un traitement précédent qui ne se sont pas complètement rétablis (par exemple, jusqu'au grade ≤ 1 ou au niveau de référence).

   • Les sujets atteints de neuropathie ≤ grade 2, ou d'alopécie ≤ grade 2, ou les paramètres de laboratoire répondant à l'article 6 des critères d'inclusion ne sont pas soumis à ce critère d'exclusion et sont autorisés à être enrôlés.
   • Pour les sujets ayant subi une intervention chirurgicale majeure, la toxicité ou les complications liées à l'intervention chirurgicale doivent être complètement guéries avant la première dose. La chirurgie majeure dans cette étude est définie comme une chirurgie nécessitant au moins 3 semaines de récupération pour qu'un sujet puisse recevoir le traitement dans cette étude.
4. Actuellement sur un autre traitement d'étude clinique, ou ont reçu un traitement avec d'autres PI ou dispositifs médicaux dans les 4 semaines précédant la première dose. Les sujets qui sont dans la période de suivi de l'étude clinique précédente (pas dans la période de traitement de l'étude) sont autorisés à être inscrits.
5. Espérance de vie inférieure à 3 mois et/ou progression rapide de la maladie (par exemple, saignement tumoral, douleur néoplasique incontrôlée) à en juger par l'INV.
6. Infarctus du myocarde ou arythmie mal contrôlée (incluant des intervalles QTc ≥ 450 ms pour les hommes et ≥ 470 ms pour les femmes) (les intervalles QTc sont calculés par la formule de Fridericia) dans les 6 mois précédant la première dose.
7. Insuffisance cardiaque de classe III à IV selon la classification de la New York Heart Association (NYHA) ou fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 % au Doppler couleur cardiaque.
8. Sujets présentant une hypertension insuffisamment contrôlée (pression artérielle systolique ≥ 150 mmHg et/ou pression artérielle diastolique ≥ 100 mmHg), présentant des antécédents de crise hypertensive ou d'encéphalopathie hypertensive.
9. Une thrombose artérielle/veineuse ou des événements thromboemboliques, y compris une embolie pulmonaire, sont survenus dans les 6 mois précédant la première dose.
10. Sujets qui ont un diagnostic d'immunodéficience ou qui reçoivent un traitement systémique aux stéroïdes ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la première dose. Les corticostéroïdes peuvent être utilisés comme médicaments prophylactiques pour l'anaphylaxie (par exemple, agent de contraste intraveineux) ou pour la gestion prophylactique des EI liés à la chimiothérapie, comme spécifié dans le protocole. Les corticostéroïdes à doses physiologiques sont autorisés après consultation du promoteur.
11. Autres tumeurs malignes diagnostiquées et/ou traitées dans les 3 ans précédant la première dose, à l'exception de : carcinome basocellulaire de la peau traité curativement, carcinome épidermoïde de la peau, carcinome in situ du col de l'utérus radicalement réséqué et cancer du sein radicalement réséqué in situ . D'autres exceptions peuvent être envisagées en consultation avec le promoteur.
12. Métastases actives connues du système nerveux central (SNC) et/ou méningite carcinomateuse. Remarque : les sujets présentant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à cette étude lorsqu'ils répondent aux critères suivants : état stable pendant au moins 4 semaines avant la première dose (ne présentant aucune preuve d'imagerie de progression (sous le même mode d'imagerie pour chaque évaluation, soit IRM ou tomodensitométrie), avec tous les symptômes neurologiques de retour à la ligne de base) ; aucune preuve de métastases cérébrales nouvelles ou étendues ; aucune utilisation de stéroïdes au moins 7 jours avant la première dose. La méningite carcinomateuse doit être exclue quelle que soit la stabilité clinique.
13. Maladie auto-immune active nécessitant un traitement systémique (par exemple, médicaments modificateurs de la maladie, corticostéroïdes ou immunosuppresseurs) présente dans les 2 ans précédant la première dose. Les thérapies alternatives (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou les corticostéroïdes physiologiques pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire) ne sont pas considérées comme des thérapies systémiques.
14. Avoir reçu une greffe de tissus allogéniques ou d'organes parenchymateux.
15. Antécédents de pneumonie antérieure ou actuelle (non infectieuse) nécessitant une corticothérapie.
16. Infection active nécessitant un traitement systémique.
17. Sujets dont les antécédents médicaux ou les données de laboratoire anormales actuelles peuvent entraîner une confusion sur les résultats de l'étude ou une interférence dans leur pleine participation à cette étude, ou pour qui la participation à cette étude n'est pas dans leur meilleur intérêt tel qu'évalué par l'INV.
18. Troubles mentaux connus ou toxicomanie qui interféreront avec la conformité du sujet aux exigences de cette étude.
19. Femmes enceintes ou allaitantes, ou celles qui se préparent à devenir enceintes ou à accoucher pendant la durée prévue de cette étude (de la visite de dépistage à 180 jours après la dernière dose).
20. Les patients qui ont été traités avec des inhibiteurs du point de contrôle immunitaire (y compris, mais sans s'y limiter, les anticorps anti-PD-1 ou anti-PD-L1).
21. Antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
22. Positif (+) pour l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) ou positif (+) pour l'anticorps central de l'hépatite B (HBcAb), et avec l'acide désoxyribonucléique du virus de l'hépatite B (HBV-ADN) ≥ 2500 copies/mL ou 500 UI/mL, ou présence d'hépatite active déterminée cliniquement (les patients dont l'ADN du VHB a diminué en dessous des critères ci-dessus après un traitement antiviral et qui sont prêts à recevoir un traitement antiviral tout au long de l'étude sont autorisés à être recrutés ); patients atteints d'hépatite C (positifs pour l'ARN du VHC).
23. Avoir reçu des vaccins vivants dans les 30 jours précédant la première dose.