Avaliar a eficácia e segurança de HLX10 em combinação com HLX07 em pacientes com tumores avançados de cabeça e pescoço

Parte 1

Critério de inclusão:

1. Os pacientes elegíveis devem ter 18 anos de idade ou mais ou de acordo com a regulamentação local E menos de 80 anos de idade.
2. Pacientes com carcinoma espinocelular de cabeça e pescoço recorrente comprovado histologicamente (não passível de opções de tratamento curativo local) ou metastático com quimioterapia à base de platina que falhou anteriormente e expressão de PD-L1 (pontuação positiva combinada ≥ 1) conforme determinado por imuno-histoquímica ( IHC) mancha. (O paciente deve ser capaz de fornecer tecido para análise do biomarcador PD-L1 a partir de um núcleo ou biópsia excisional; o aspirado com agulha fina não é suficiente.: Uma biópsia recém-obtida; dentro de 90 dias antes do início do tratamento do estudo; é preferível, mas uma amostra de arquivo é aceitável.)
3. A lesão deve ser mensurável com base no RECIST, versão 1.1.
4. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de ≤ 1 no momento da entrada no estudo.
5. Capaz de fornecer consentimento informado.
6. Expectativa de vida superior a três meses.
7. Funções hematológicas adequadas, definidas por: contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1500/mm3; nível de hemoglobina (Hb) ≥ 9 gm/dL; uma contagem de plaquetas ≥ 100.000/mm3.
8. Função hepática adequada definida por: nível de bilirrubina total ≤ 1,5x do limite superior da normalidade (LSN); níveis de aspartato transaminase (AST) e alanina transaminase (ALT) ≤ 2,5 x LSN ou ≤ 5x LSN em metástases hepáticas conhecidas.
9. Função renal adequada, definida pela taxa de depuração de creatinina ≥ 50 mL/minuto calculada pela fórmula de Cockcroft-Gault. Em pacientes com peso corporal extremo (índice de massa corporal [IMC] < 18,5 ou > 30), a taxa de filtração glomerular estimada (GFR) ≥ 50mL/min calculada usando a fórmula de modificação da dieta na doença renal (MDRD) é aceitável.
10. Função cardíaca adequada definida como fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) ≥ 50% medida por aquisição multigatada (MUGA) ou ultrassom cardíaco.
11. Uso de medidas contraceptivas eficazes se houver potencial procriativo.
12. Pelo menos 28 dias antes da cirurgia de grande porte, quimioterapia citotóxica anterior ou terapia anterior com agentes em investigação (ou dispositivo médico) e radioterapia curativa ou radioterapia paliativa para a lesão-alvo antes da primeira infusão do produto experimental.
13. Capaz de seguir os procedimentos conforme exigido pelo protocolo do estudo e deve concordar em fornecer tecido tumoral para análises de expressão de morte celular programada 1 (PD-L1), estado de mutação EGFR e avaliação de biomarcador.

Critério de exclusão:

1. Pacientes que ainda apresentam toxicidade persistente ≥ grau 2 de terapias anteriores.
2. Pacientes com câncer primário de nasofaringe.
3. Carcinoma Espinocelular de Primário Desconhecido em Linfonodo Cervical.

4. Condições médicas instáveis ​​ou descontroladas concomitantes. Qualquer um dos seguintes:

   • Infecções sistêmicas ativas atualmente sob tratamento com agentes antimicrobianos;
   • Hipertensão mal controlada (pressão arterial sistólica ≥ 160 mmHg ou pressão arterial diastólica ≥100 mmHg) ou baixa adesão aos agentes anti-hipertensivos;
   • Arritmia clinicamente significativa, angina pectoris instável, insuficiência cardíaca congestiva (classe III ou IV da New York Heart Association [NYHA]) ou infarto agudo do miocárdio em 12 meses;
   • Diabetes descontrolado ou baixa adesão aos agentes hipoglicemiantes;
   • A presença de feridas ou úlceras cronicamente não cicatrizadas;
   • Outras doenças crônicas que, na opinião do investigador, possam comprometer a segurança do paciente ou a integridade do estudo.
5. Metástases cerebrais recém-diagnosticadas ou sintomáticas (pacientes com histórico de metástases cerebrais devem ter recebido cirurgia definitiva ou radioterapia, devem estar clinicamente estáveis ​​e não devem tomar esteróides para edema cerebral por pelo menos 14 dias para serem permitidos no estudo). Anticonvulsivantes são permitidos.
6. Qualquer malignidade concomitante que não seja carcinoma basocelular ou carcinoma in situ do colo do útero. (Pacientes com malignidade anterior, mas sem evidência de doença por ≥ 3 anos podem participar).
7. Gravidez (confirmada por beta gonadotrofina coriônica humana [ßHCG] sérica) ou amamentação.
8. História conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV).
9. Paciente com histórico ativo ou documentado de doença autoimune.
10. Paciente portador de hepatite B ativa (título de HBV DNA > 100 UI/mL ou > 500 cópias/mL) ou hepatite C (definida como anticorpo anti-HCV reativo e/ou HCV RNA detectável > 15 UI/L).
11. Paciente com histórico de doença pulmonar intersticial.
12. Tiver uma condição que requeira tratamento sistêmico com corticosteróides (> 10 mg diários de equivalentes de prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após a administração do medicamento em estudo. Esteroides inalatórios ou tópicos e doses de reposição adrenal > 10 mg diários de equivalentes de prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune.
13. Pacientes que falharam nas terapias de anticorpos monoclonais anti-EGFR sistêmicos (que têm DP ou PFS há menos de 3 meses durante o tratamento anti-EGFR) ou receberam mais de 3 linhas de regimes de quimioterapia sistêmica.
14. Pacientes que já tiveram reação alérgica grave ao anticorpo monoclonal anti-EGFR (grau CTCAE ≥3).
15. Pacientes que receberam anteriormente terapia de ponto de verificação imune, incluindo, entre outros, anti-PD1 e anti-PDL1.
16. O paciente é o investigador, subinvestigador ou qualquer pessoa diretamente envolvida na condução do estudo.
17. O paciente tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição ou doença que possa confundir os resultados do estudo, ou estudar ou não seja do interesse do paciente participar, na opinião do investigador.

Parte 2

Critério de inclusão:

1. HNSCC R/M confirmado histológica ou citologicamente que é considerado incurável por terapias locais.

2. Não receberam nenhuma terapia antitumoral sistêmica para HNSCC R/M. Os pacientes que receberam terapia antitumoral sistêmica (incluindo medicamentos anti-anticorpos EGFR) como parte do tratamento abrangente no estágio localmente avançado podem ser inscritos se a terapia sistêmica tiver sido concluída por pelo menos 6 meses antes de assinar o termo de consentimento informado (CIF).

   • Tipos de tumores a serem incluídos: cânceres primários de orofaringe, cavidade oral, hipofaringe e laringe.
   • Pacientes com câncer primário de nasofaringe não podem ser inscritos.
   • Disposto e capaz de fornecer o TCLE por escrito para participar deste estudo.
3. Idade ≥ 18 anos no momento da assinatura do TCLE.
4. Ter lesão mensurável conforme avaliada pelo INV por RECIST v1.1. Lesões previamente irradiadas podem ser consideradas mensuráveis ​​se a progressão for confirmada nessas lesões.
5. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 no momento da inscrição.
6. Funções normais dos principais órgãos.
7. Capaz de fornecer amostras de tecido de biópsia por agulha ou biópsia excisional (a aspiração por agulha fina é inaceitável) para determinação da expressão de EGFR e PD-L1. Pacientes com câncer de orofaringe são obrigados a fornecer amostras de tecido adicionais para teste de status de HPV (P16). As amostras de tecido devem ser coletadas novamente se a quantidade não for adequada.
8. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem apresentar resultado negativo para teste de gravidez sérica dentro de 7 dias antes da primeira dose.
9. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem concordar em usar dois métodos contraceptivos, submeter-se à esterilização ou evitar sexo heterossexual durante o tratamento e até 180 dias após a última dose. Sujeitos com potencial para engravidar referem-se àqueles que não foram submetidos à esterilização ou que pararam de menstruar há menos de 1 ano. Os indivíduos podem escolher a abstinência como medida contraceptiva se a abstinência for seu estilo de vida normal.
10. Indivíduos do sexo masculino devem concordar em tomar medidas contraceptivas adequadas desde a primeira dose até 180 dias após a última dose. Os indivíduos podem escolher a abstinência como medida contraceptiva se a abstinência for seu estilo de vida normal.

Critério de exclusão:

1. Indivíduos candidatos à terapia locorregional radical.
2. DP dentro de 6 meses após a conclusão da terapia sistêmica radical (incluindo drogas de anticorpos anti-EGFR) para HNSCC localmente avançado.

3. Recebeu radioterapia (ou outras terapias não sistêmicas) dentro de 2 semanas antes da primeira dose ou ainda tem EAs relacionados ao tratamento anterior que não se recuperaram totalmente (por exemplo, para ≤ grau 1 ou para a linha de base).

   • Indivíduos com neuropatia ≤ grau 2 ou alopecia ≤ grau 2 ou parâmetros laboratoriais que atendem ao Artigo 6 dos critérios de inclusão não estão sujeitos a este critério de exclusão e podem ser inscritos.
   • Para indivíduos submetidos a cirurgia de grande porte, a toxicidade ou complicações relacionadas à cirurgia devem ser totalmente recuperadas antes da primeira dose. A cirurgia de grande porte neste estudo é definida como uma cirurgia que requer pelo menos 3 semanas de recuperação para que um sujeito possa receber o tratamento neste estudo.
4. Atualmente em outro tratamento de estudo clínico ou recebeu tratamento com outros IPs ou dispositivos médicos dentro de 4 semanas antes da primeira dose. Os indivíduos que estão no período de acompanhamento do estudo clínico anterior (não no período de tratamento do estudo) podem ser inscritos.
5. Expectativa de vida inferior a 3 meses e/ou progressão rápida da doença (por exemplo, sangramento tumoral, dor neoplásica descontrolada) conforme julgado pelo INV.
6. Infarto do miocárdio ou arritmia mal controlada (incluindo intervalos QTc ≥ 450 ms para homens e ≥ 470 ms para mulheres) (os intervalos QTc são calculados pela fórmula de Fridericia) dentro de 6 meses antes da primeira dose.
7. Insuficiência cardíaca classe III a IV de acordo com a classificação da New York Heart Association (NYHA) ou fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 50% pelo Doppler colorido cardíaco.
8. Indivíduos com hipertensão inadequadamente controlada (pressão arterial sistólica ≥ 150 mmHg e/ou pressão arterial diastólica ≥ 100 mmHg), apresentando história de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva.
9. Trombose arterial/venosa ou eventos de tromboembolismo, incluindo embolia pulmonar, ocorreram dentro de 6 meses antes da primeira dose.
10. Indivíduos com diagnóstico de imunodeficiência ou recebendo tratamento sistêmico com esteróides ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora nos 7 dias anteriores à primeira dose. Os corticosteróides podem ser usados ​​como medicamentos profiláticos para anafilaxia (por exemplo, agente de contraste intravenoso) ou para gerenciamento profilático de EAs relacionados à quimioterapia, conforme especificado no protocolo. Corticosteróides em doses fisiológicas são permitidos mediante consulta ao patrocinador.
11. Outras malignidades diagnosticadas e/ou tratadas dentro de 3 anos antes da primeira dose, com exceção de: carcinoma basocelular da pele tratado curativamente, carcinoma espinocelular da pele, carcinoma cervical radicalmente ressecado in situ e câncer de mama radicalmente ressecado in situ . Outras exceções podem ser consideradas em consulta com o patrocinador.
12. Metástases ativas conhecidas do sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa. Nota: Indivíduos com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar deste estudo quando atenderem aos seguintes critérios: condição estável por pelo menos 4 semanas antes da primeira dose (sem evidência de progressão por imagem (sob o mesmo modo de imagem para cada avaliação, seja MRI ou tomografia computadorizada), com todos os sintomas neurológicos de volta à linha de base); nenhuma evidência de metástases cerebrais novas ou expandidas; nenhum uso de esteróides dentro de pelo menos 7 dias antes da primeira dose. A meningite carcinomatosa deve ser excluída independentemente da estabilidade clínica.
13. Doença autoimune ativa que requer terapia sistêmica (por exemplo, drogas modificadoras da doença, corticosteroides ou imunossupressores) presente dentro de 2 anos antes da primeira dose. Terapias alternativas (por exemplo, tiroxina, insulina ou corticosteroides fisiológicos para insuficiência adrenal ou hipofisária) não são consideradas terapias sistêmicas.
14. Recebeu transplante de tecidos alogênicos ou órgãos parenquimatosos.
15. Uma história de pneumonite anterior ou atual (não infecciosa) que requer terapia com esteroides.
16. Infecção ativa que requer terapia sistêmica.
17. Indivíduos cujo histórico médico ou dados laboratoriais anormais atuais podem causar confusão sobre os resultados do estudo ou interferir em sua participação plena neste estudo, ou para quem a participação neste estudo não é de seu interesse conforme avaliado pelo INV.
18. Distúrbios mentais conhecidos ou abuso de drogas que irão interferir no cumprimento do sujeito com os requisitos deste estudo.
19. Mulheres grávidas ou lactantes, ou aquelas que se preparam para engravidar ou dar à luz durante a duração prevista deste estudo (desde a visita de triagem até 180 dias após a última dose).
20. Pacientes que foram tratados com inibidores do ponto de checagem imunológico (incluindo, entre outros, drogas de anticorpos anti-PD-1 ou anti-PD-L1).
21. História conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV).
22. Positivo (+) para antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) ou positivo (+) para anticorpo core da hepatite B (HBcAb) e com ácido desoxirribonucléico do vírus da hepatite B (HBV-DNA) ≥ 2.500 cópias/mL ou 500 UI/mL, ou presença de hepatite ativa determinada clinicamente (podem ser incluídos pacientes cujo HBV-DNA diminuiu abaixo dos critérios acima após a terapia antiviral e que estão dispostos a receber terapia antiviral ao longo do estudo); pacientes com hepatite C (positivo para HCV-RNA).
23. Ter recebido vacinas vivas até 30 dias antes da primeira dose.