Értékelje a HLX10 hatékonyságát és biztonságosságát a HLX07-tel kombinálva előrehaladott fej-nyaki daganatos betegeknél

1. rész

Bevételi kritériumok:

1. A jogosult betegeknek 18 éves vagy idősebbnek kell lenniük, vagy a helyi szabályozás szerint, ÉS 80 évnél fiatalabbnak kell lenniük.
2. Szövettanilag igazoltan visszatérő (helyileg gyógyító kezelési lehetőségekre nem alkalmas) vagy metasztatikus, laphámsejtes fej-nyaki karcinómában szenvedő betegek, akiknél korábban sikertelen volt platina alapú kemoterápia és PD-L1 expresszió (kombinált pozitív pontszám ≥ 1), immunhisztokémiai vizsgálattal IHC) folt. (A páciensnek képesnek kell lennie arra, hogy szövetet biztosítson a PD-L1 biomarker analíziséhez mag- vagy excíziós biopsziából; a finom tűs aspiráció nem elegendő.: Újonnan kapott biopszia; a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 90 napon belül; előnyben részesített, de az archív minta elfogadható.)
3. A léziónak mérhetőnek kell lennie a RECIST 1.1-es verziója alapján.
4. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye ≤ 1 a vizsgálatba való belépés időpontjában.
5. Képes tájékozott beleegyezést adni.
6. Három hónapnál hosszabb várható élettartam.
7. Megfelelő hematológiai funkciók, az alábbiak szerint: abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1500/mm3; a hemoglobin (Hb) szintje ≥ 9 gm/dl; a vérlemezkeszám ≥ 100 000/mm3.
8. A megfelelő májfunkciót a következők határozzák meg: a teljes bilirubin szint ≤ 1,5-szerese a normál felső határának (ULN); az aszpartát transzamináz (AST) és alanin transzamináz (ALT) szintje ≤ 2,5-szerese a normálérték felső határának vagy ≤ 5-szöröse az ULN-nek ismert májmetasztázisokban.
9. Megfelelő veseműködés, a kreatinin-clearance ≥ 50 ml/perc értékkel meghatározott Cockcroft-Gault képlet alapján. Extrém testsúlyú betegeknél (testtömegindex [BMI] < 18,5 vagy > 30) a becsült glomeruláris filtrációs ráta (GFR) ≥ 50 ml/perc a vesebetegségben szenvedő étrend módosítása (MDRD) képlet alapján számítva elfogadható.
10. Megfelelő szívműködés a bal kamrai ejekciós frakcióként (LVEF) ≥ 50% definiálva, többszörös adatfelvétellel (MUGA) vagy szív ultrahanggal mérve.
11. Hatékony fogamzásgátló módszerek alkalmazása, ha fennáll a szaporodási potenciál.
12. Legalább 28 nappal a korábbi jelentős műtét, korábbi citotoxikus kemoterápia vagy korábbi vizsgálati szerekkel (vagy orvosi eszközzel) végzett kezelés és gyógyító sugárterápia vagy palliatív sugárterápia a lézió megcélzására a vizsgálati készítmény első infúziója előtt.
13. Képes követni a vizsgálati protokollban előírt eljárásokat, és bele kell egyeznie a tumorszövet biztosítására a programozott sejthalál 1 (PD-L1) expressziós elemzéséhez, az EGFR mutációs státuszához és a biomarker értékeléséhez.

Kizárási kritériumok:

1. Azok a betegek, akiknél továbbra is fennáll a korábbi terápiák során kapott ≥ 2. fokozatú toxicitás.
2. Primer orrgaratrákban szenvedő betegek.
3. Ismeretlen primer laphámrák a nyaki nyirokcsomóban.

4. Egyidejű instabil vagy ellenőrizetlen egészségügyi állapotok. Az alábbiak bármelyike:

   • Jelenleg antimikrobiális szerekkel kezelt aktív szisztémás fertőzések;
   • Rosszul szabályozott magas vérnyomás (a szisztolés vérnyomás ≥ 160 Hgmm vagy a diasztolés vérnyomás ≥ 100 Hgmm), vagy a vérnyomáscsökkentő szerekkel való rossz együttműködés;
   • Klinikailag jelentős aritmia, instabil angina pectoris, pangásos szívelégtelenség (New York Heart Association [NYHA] III. vagy IV. osztálya) vagy akut szívinfarktus 12 hónapon belül;
   • Nem kontrollált cukorbetegség vagy a hipoglikémiás szerekkel való rossz megfelelés;
   • krónikusan be nem gyógyult sebek vagy fekélyek jelenléte;
   • Egyéb krónikus betegségek, amelyek a vizsgáló véleménye szerint veszélyeztethetik a beteg biztonságát vagy a vizsgálat integritását.
5. Újonnan diagnosztizált vagy tünetekkel járó agyi áttétek (azok a betegek, akiknek anamnézisében agyi metasztázisok szerepeltek, végleges műtéten vagy sugárkezelésen kellett átesniük, klinikailag stabilnak kell lenniük, és legalább 14 napig nem szedhetnek szteroidokat agyödéma miatt, hogy részt vegyenek a vizsgálatban). Antikonvulzív szerek megengedettek.
6. Bármilyen egyidejű rosszindulatú daganat, kivéve a bazálissejtes karcinómát vagy a méhnyak in situ karcinómáját. (Olyan betegek vehetnek részt, akiknek korábban rosszindulatú daganata volt, de a betegségre legalább 3 éve nincs bizonyíték).
7. Terhesség (szérum béta humán koriongonadotropin [ßHCG] által megerősítve) vagy szoptatás.
8. Humán immunhiány vírus fertőzés (HIV) ismert anamnézisében.
9. Olyan beteg, akinek aktív vagy dokumentált anamnézisében autoimmun betegség szerepel.
10. Olyan beteg, akinek aktív hepatitis B-je (HBV DNS-titer > 100 NE/ml vagy > 500 kópia/ml) vagy hepatitis C (definíció szerint anti-HCV antitestreaktív és/vagy kimutatható HCV RNS > 15 NE/L).
11. Beteg, akinek a kórtörténetében intersticiális tüdőbetegség szerepel.
12. Olyan állapota van, amely szisztémás kezelést igényel kortikoszteroidokkal (> 10 mg prednizon ekvivalens) vagy más immunszuppresszív gyógyszerekkel a vizsgálati gyógyszer beadását követő 14 napon belül. Inhalációs vagy helyi szteroidok, valamint napi 10 mg prednizon-ekvivalensnél nagyobb mellékvese-pótló dózisok megengedettek autoimmun betegség hiányában.
13. Azok a betegek, akiknél a szisztémás anti-EGFR monoklonális antitest-terápia sikertelen volt (akiknél PD vagy PFS kevesebb, mint 3 hónapig tart az anti-EGFR-kezelés alatt), vagy több mint 3 sor szisztémás kemoterápiás kezelésben részesültek.
14. Olyan betegek, akiknek korábban súlyos allergiás reakciója volt anti-EGFR monoklonális antitestre (CTCAE fokozat ≥3).
15. Olyan betegek, akik korábban immun-ellenőrző pont terápiában részesültek, beleértve, de nem kizárólagosan az anti-PD1-et és az anti-PDL1-et.
16. A beteg a vizsgáló, alvizsgáló vagy bárki, aki közvetlenül részt vesz a vizsgálat lefolytatásában.
17. A páciens anamnézisében vagy jelenlegi bizonyítékaiban szerepel olyan állapot vagy betegség, amely megzavarhatja a vizsgálat vagy a vizsgálat eredményeit, vagy a vizsgálatvezető véleménye szerint nem szolgálja a páciens legjobb érdekét a részvételhez.

2. rész

Bevételi kritériumok:

1. Szövettani vagy citológiailag igazolt R/M HNSCC, amely helyi terápiával gyógyíthatatlannak tekinthető.

2. Nem részesültek szisztémás daganatellenes kezelésben az R/M HNSCC miatt. A lokálisan előrehaladott stádiumban átfogó kezelés részeként szisztémás daganatellenes terápiában (beleértve az anti-EGFR antitest gyógyszereket is) részesült betegek felvétele akkor lehetséges, ha a szisztémás terápia legalább 6 hónapig befejeződött a beleegyező nyilatkozat aláírása előtt. (ICF).

   • Beszámítandó daganattípusok: az oropharynx, a szájüreg, a hypopharynx és a gége elsődleges daganatai.
   • Az elsődleges orrgaratrákban szenvedő betegek felvétele nem engedélyezett.
   • Hajlandó és képes megadni az írásos ICF-et a tanulmányban való részvételhez.
3. Életkor ≥ 18 év az ICF aláírásakor.
4. Mérhető legyen a lézió az INV szerint a RECIST v1.1 szerint. A korábban besugárzott elváltozások mérhetőnek tekinthetők, ha az ilyen elváltozások progresszióját igazolták.
5. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0 vagy 1 a beiratkozáskor.
6. Normális fő szervi funkciók.
7. Képes szövetmintákat szolgáltatni tűbiopsziából vagy excíziós biopsziából (a finom tűs aspiráció elfogadhatatlan) az EGFR és a PD-L1 expresszió meghatározásához. Az oropharyngealis rákos betegeknek további szövetmintákat kell szolgáltatniuk a HPV (P16) állapotvizsgálathoz. Ha a mennyiség nem megfelelő, a szövetmintákat újra kell venni.
8. A fogamzóképes nőknél az első adag beadása előtt 7 napon belül negatív eredményt kell adni a szérum terhességi tesztre.
9. A fogamzóképes korú női alanyoknak bele kell állapodniuk abba, hogy két fogamzásgátlási módszert alkalmaznak, sterilizálják magukat, vagy kerüljék a heteroszexuális szexet a kezelés alatt és az utolsó adag után 180 napig. Fogamzóképes korú alanyok alatt azokat értjük, akik nem estek át ivartalanításon, vagy 1 évnél rövidebb ideje áll le a menstruációjuk. Az alanyok választhatják az absztinenciat fogamzásgátló eszközként, ha az absztinencia a szokásos életmódjuk.
10. A férfiaknak bele kell egyezniük abba, hogy az első adagtól az utolsó adag után 180 napig megfelelő fogamzásgátlást alkalmaznak. Az alanyok választhatják az absztinenciat fogamzásgátló eszközként, ha az absztinencia a szokásos életmódjuk.

Kizárási kritériumok:

1. Alanyok, akik jelöltek a radikális lokoregionális terápiára.
2. PD a lokálisan előrehaladott HNSCC radikális szisztémás terápiájának (beleértve az anti-EGFR antitest gyógyszereket) befejezését követő 6 hónapon belül.

3. Az első adag beadását megelőző 2 héten belül sugárkezelésben (vagy más nem szisztémás kezelésben) részesült, vagy még mindig nem gyógyultak meg teljesen a korábbi kezeléshez kapcsolódó mellékhatásai (pl. ≤ 1. fokozat vagy a kiindulási állapot).

   • Azokra az alanyokra, akiknél ≤ 2-es fokozatú neuropátia vagy ≤ 2-es fokozatú alopecia, vagy a felvételi kritériumok 6. cikkének megfelelő laboratóriumi paraméterek vannak, nem vonatkozik ez a kizárási feltétel, és engedélyezett a felvételük.
   • Azoknál az alanyoknál, akiken nagy műtéten estek át, a műtéttel összefüggő toxicitást vagy szövődményeket az első adag beadása előtt teljesen helyre kell állítani. Ebben a vizsgálatban a fő műtét olyan műtét, amely legalább 3 hét felépülést igényel ahhoz, hogy a vizsgálati alany megkaphassa a kezelést.
4. Jelenleg más klinikai vizsgálati kezelés alatt áll, vagy más IP-vel vagy orvosi eszközzel kezelt az első adag beadását megelőző 4 héten belül. Azok a személyek, akik az előző klinikai vizsgálat követési időszakában vannak (nem a vizsgálati kezelési időszakban), beiratkozhatnak.
5. 3 hónapnál rövidebb várható élettartam és/vagy a betegség gyors progressziója (pl. tumorvérzés, kontrollálatlan daganatos fájdalom) az INV megítélése szerint.
6. Szívinfarktus vagy rosszul kontrollált aritmia (beleértve a ≥ 450 ms-os QTc-szakaszt férfiaknál és ≥ 470 ms-os nőknél) (a QTc-intervallumokat Fridericia képlete alapján számítják ki) az első adag beadását megelőző 6 hónapon belül.
7. III–IV. osztályú szívelégtelenség a New York Heart Association (NYHA) besorolása szerint, vagy bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) < 50% szívszín Dopplerrel.
8. Nem megfelelően kontrollált magas vérnyomásban szenvedő alanyok (szisztolés vérnyomás ≥ 150 Hgmm és/vagy diasztolés vérnyomás ≥ 100 Hgmm), akiknek a kórtörténetében hipertóniás krízis vagy hipertóniás encephalopathia szerepel.
9. Artéria/véna trombózis vagy tromboembóliás események, beleértve a tüdőembóliát is, az első adag beadását megelőző 6 hónapon belül jelentkeztek.
10. Azok az alanyok, akiknél immunhiányt diagnosztizáltak, vagy akik szisztémás szteroid kezelésben vagy bármilyen más immunszuppresszív kezelésben részesülnek az első adag beadását megelőző 7 napon belül. A kortikoszteroidok profilaktikus gyógyszerként használhatók anafilaxiára (pl. intravénás kontrasztanyag) vagy a kemoterápiával összefüggő nemkívánatos események profilaktikus kezelésére a protokollban meghatározottak szerint. Kortikoszteroidok fiziológiás dózisban megengedettek a szponzorral történt egyeztetés után.
11. Egyéb rosszindulatú daganatok, amelyeket az első adag beadását megelőző 3 éven belül diagnosztizáltak és/vagy kezeltek, kivéve: gyógyítólag kezelt bőr bazálissejtes karcinóma, bőrlaphámrák, radikálisan reszekált méhnyakrák in situ és radikálisan resectált in situ emlőrák . A szponzorral egyeztetve egyéb kivételek is mérlegelhetők.
12. Ismert aktív központi idegrendszeri (CNS) metasztázisok és/vagy karcinómás agyhártyagyulladás. Megjegyzés: A korábban kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező alanyok akkor vehetnek részt ebben a vizsgálatban, ha megfelelnek a következő kritériumoknak: stabil állapot legalább 4 hétig az első adag beadása előtt (nem mutatott képalkotó bizonyítékot a progresszióra (minden értékelésnél ugyanazon képalkotó mód mellett, vagy MRI). vagy CT-vizsgálat), az összes neurológiai tünet visszaállt a kiindulási értékre); nincs bizonyíték új vagy kiterjesztett agyi metasztázisokra; ne használjon szteroidokat az első adag beadása előtt legalább 7 napon belül. A karcinómás meningitist a klinikai stabilitástól függetlenül ki kell zárni.
13. Aktív autoimmun betegség, amely szisztémás terápiát (pl. betegségmódosító gyógyszereket, kortikoszteroidokat vagy immunszuppresszánsokat) igényel, az első adag beadását megelőző 2 éven belül. Az alternatív terápiák (pl. tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroidok mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén) nem tekinthetők szisztémás terápiáknak.
14. Allogén szövetek vagy parenchimális szervek átültetésén esett át.
15. Korábbi vagy jelenlegi tüdőgyulladás (nem fertőző), amely szteroid kezelést igényel.
16. Aktív fertőzés, amely szisztémás terápiát igényel.
17. Azok az alanyok, akiknek kórtörténete vagy jelenlegi kóros laboratóriumi adatai félreértést okozhatnak a vizsgálati eredményekkel kapcsolatban, vagy megzavarhatják a vizsgálatban való teljes körű részvételüket, vagy akiknek az ebben a vizsgálatban való részvétel az INV értékelése szerint nem áll érdekében.
18. Ismert mentális zavarok vagy kábítószerrel való visszaélés, amely megzavarja az alany e tanulmány követelményeinek való megfelelését.
19. Terhes vagy szoptató nők, illetve azok, akik terhességre vagy szülésre készülnek a vizsgálat várható időtartama alatt (a szűrővizsgálattól az utolsó adag utáni 180 napig).
20. Olyan betegek, akiket immunellenőrzési pont inhibitorokkal kezeltek (beleértve, de nem kizárólagosan az anti-PD-1 vagy anti-PD-L1 antitest gyógyszereket).
21. Ismert humán immundeficiencia vírus (HIV) fertőzés anamnézisében.
22. Pozitív (+) a hepatitis B felszíni antigénre (HBsAg) vagy pozitív (+) a hepatitis B magantitestre (HBcAb), és hepatitis B vírus dezoxiribonukleinsavval (HBV-DNS) ≥ 2500 kópia/mL vagy 500 NE/mL, vagy klinikailag meghatározott aktív hepatitis jelenléte (olyan betegek felvételét engedélyezik, akiknek a HBV-DNS-értéke a fenti kritériumok alá csökkent az antivirális terápia után, és akik hajlandóak vírusellenes kezelésben részesülni a vizsgálat során); hepatitis C-ben (HCV-RNS-re pozitív) szenvedő betegek.
23. Élő vakcinát kapott az első adag beadását megelőző 30 napon belül.