Оценить эффективность и безопасность HLX10 в комбинации с HLX07 у пациентов с распространенными опухолями головы и шеи

Часть 1

Критерии включения:

1. Приемлемые пациенты должны быть в возрасте 18 лет и старше или в соответствии с местным законодательством И моложе 80 лет.
2. Пациенты с гистологически подтвержденным рецидивом (не поддающимся местному лечению) или метастатическим плоскоклеточным раком головы и шеи с ранее неэффективной химиотерапией на основе препаратов платины и экспрессией PD-L1 (совокупный положительный балл ≥ 1) по данным иммуногистохимии. ИГХ) пятно. (Пациент должен быть в состоянии предоставить ткань для анализа биомаркера PD-L1 из центральной или эксцизионной биопсии; тонкоигольной аспирации недостаточно.: Недавно полученная биопсия; в течение 90 дней до начала исследуемого лечения; предпочтительнее, но допустим архивный образец.)
3. Поражение должно поддаваться измерению на основе RECIST версии 1.1.
4. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤ 1 на момент включения в исследование.
5. Возможность дать информированное согласие.
6. Ожидаемая продолжительность жизни более трех месяцев.
7. Адекватные гематологические функции, определяемые по: абсолютному количеству нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1500/мм3; уровень гемоглобина (Hb) ≥ 9 г/дл; количество тромбоцитов ≥ 100 000/мм3.
8. Адекватная функция печени определяется: уровнем общего билирубина ≤ 1,5x верхней границы нормы (ВГН); Уровни аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинтрансаминазы (АЛТ) ≤ 2,5 х ВГН или ≤ 5 х ВГН при известных метастазах в печени.
9. Адекватная функция почек, определяемая скоростью клиренса креатинина ≥ 50 мл/мин, рассчитанной по формуле Кокрофта-Голта. У пациентов с экстремальной массой тела (индекс массы тела [ИМТ] < 18,5 или > 30) расчетная скорость клубочковой фильтрации (СКФ) ≥ 50 мл/мин, рассчитанная по формуле «Модификация диеты при заболеваниях почек» (MDRD), является приемлемой.
10. Адекватная сердечная функция определяется как фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 50%, измеренная с помощью многоканального сканирования (MUGA) или УЗИ сердца.
11. Использование эффективных мер контрацепции при наличии репродуктивного потенциала.
12. Не менее 28 дней после предшествующей серьезной операции, предшествующей цитотоксической химиотерапии или предшествующей терапии исследуемыми агентами (или медицинскими изделиями) и лечебной лучевой терапии или паллиативной лучевой терапии целевого поражения до первой инфузии исследуемого продукта.
13. Способен следовать процедурам, требуемым протоколом исследования, и должен дать согласие на предоставление опухолевой ткани для анализа экспрессии запрограммированной гибели клеток 1 (PD-L1), статуса мутации EGFR и оценки биомаркеров.

Критерий исключения:

1. Пациенты, у которых все еще сохраняется токсичность ≥ 2 степени от предыдущей терапии.
2. Пациенты с первичным раком носоглотки.
3. Плоскоклеточный рак неизвестного происхождения в шейном лимфатическом узле.

4. Сопутствующие нестабильные или неконтролируемые медицинские состояния. Любое из следующего:

   • Активные системные инфекции, в настоящее время лечатся противомикробными препаратами;
   • Плохо контролируемая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление ≥ 160 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление ≥ 100 мм рт. ст.) или плохое соблюдение антигипертензивных препаратов;
   • Клинически значимая аритмия, нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность (класс III или IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA]) или острый инфаркт миокарда в течение 12 месяцев;
   • Неконтролируемый сахарный диабет или плохая приверженность гипогликемическим средствам;
   • Наличие хронически незаживающих ран или язв;
   • Другие хронические заболевания, которые, по мнению исследователя, могут поставить под угрозу безопасность пациента или целостность исследования.
5. Недавно диагностированные или симптоматические метастазы в головной мозг (пациенты с метастазами в головной мозг в анамнезе должны пройти радикальное хирургическое вмешательство или лучевую терапию, должны быть клинически стабильными и не должны принимать стероиды для лечения отека головного мозга в течение как минимум 14 дней, чтобы быть допущенными к исследованию). Разрешены противосудорожные препараты.
6. Любое сопутствующее злокачественное новообразование, кроме базальноклеточного рака или рака in situ шейки матки. (Участвовать могут пациенты со злокачественным новообразованием в анамнезе, но без признаков заболевания в течение ≥ 3 лет).
7. Беременность (подтвержденная сывороточным бета-человеческим хорионическим гонадотропином [ßHCG]) или кормление грудью.
8. Известный анамнез инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).
9. Пациент с активным или документально подтвержденным аутоиммунным заболеванием в анамнезе.
10. Пациент с активным гепатитом В (титр ДНК ВГВ > 100 МЕ/мл или > 500 копий/мл) или гепатитом С (определяется как реактивность антител к ВГС и/или обнаруживаемая РНК ВГС > 15 МЕ/л).
11. Пациент с интерстициальным заболеванием легких в анамнезе.
12. Иметь состояние, требующее системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг эквивалента преднизолона в день), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после приема исследуемого препарата. При отсутствии аутоиммунного заболевания разрешены ингаляционные или местные стероиды и дозы заместительной терапии надпочечников > 10 мг эквивалента преднизолона в день.
13. Пациенты, у которых системная терапия моноклональными антителами против EGFR оказалась неэффективной (у которых БП или ВБП менее 3 месяцев во время лечения против EGFR) или которые получили более 3 линий схем системной химиотерапии.
14. Пациенты, у которых ранее была тяжелая аллергическая реакция на моноклональное антитело против EGFR (степень CTCAE ≥3).
15. Пациенты, которые ранее получали иммунную контрольную терапию, включая, помимо прочего, анти-PD1 и анти-PDL1.
16. Пациентом является исследователь, вспомогательный исследователь или любое лицо, непосредственно участвующее в проведении исследования.
17. Пациент имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо состоянии или заболевании, которые могут исказить результаты исследования или исследования, или участие в исследовании не отвечает интересам пациента, по мнению исследователя.

Часть 2

Критерии включения:

1. Гистологически или цитологически подтвержденный R/M HNSCC, который считается неизлечимым местной терапией.

2. Не получали какой-либо системной противоопухолевой терапии по поводу R/M HNSCC. Пациенты, получавшие системную противоопухолевую терапию (в том числе препараты антител к EGFR) в составе комплексного лечения на местно-распространенной стадии, допускаются к включению, если системная терапия завершена не менее чем за 6 месяцев до подписания формы информированного согласия. (МКФ).

   • Типы опухолей, которые должны быть включены: первичный рак ротоглотки, полости рта, гортаноглотки и гортани.
   • К включению в исследование не допускаются пациенты с первичным раком носоглотки.
   • Желание и возможность предоставить письменную МКФ для участия в этом исследовании.
3. Возраст ≥ 18 лет на момент подписания МКФ.
4. Иметь измеримое поражение по оценке INV согласно RECIST v1.1. Ранее облученные поражения можно считать поддающимися измерению, если в таких поражениях подтверждено прогрессирование.
5. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1 на момент регистрации.
6. Нормальные функции основных органов.
7. Возможность предоставить образцы ткани из пункционной биопсии или эксцизионной биопсии (тонкоигольная аспирация недопустима) для определения экспрессии EGFR и PD-L1. Пациенты с раком ротоглотки должны предоставить дополнительные образцы тканей для определения статуса ВПЧ (P16). Образцы тканей должны быть собраны повторно, если их количество недостаточно.
8. Субъекты женского пола с потенциалом деторождения должны иметь отрицательный результат сывороточного теста на беременность в течение 7 дней до первой дозы.
9. Субъекты женского пола с потенциалом деторождения должны согласиться использовать два метода контрацепции, пройти стерилизацию или избегать гетеросексуальных контактов во время лечения и в течение 180 дней после последней дозы. Субъекты с детородным потенциалом относятся к тем, кто не подвергался стерилизации или у которых прекратились менструации менее 1 года. Субъектам разрешается выбрать воздержание в качестве меры контрацепции, если воздержание является их нормальным образом жизни.
10. Субъекты мужского пола должны согласиться принимать адекватные меры контрацепции от первой дозы до 180 дней после последней дозы. Субъектам разрешается выбрать воздержание в качестве меры контрацепции, если воздержание является их нормальным образом жизни.

Критерий исключения:

1. Субъекты, являющиеся кандидатами на радикальную местно-регионарную терапию.
2. ПД в течение 6 мес после завершения радикальной системной терапии (включая препараты антител к EGFR) по поводу местно-распространенного ПРГШ.

3. Получили лучевую терапию (или другую несистемную терапию) в течение 2 недель до первой дозы или все еще имеют НЯ, связанные с предыдущим лечением, которые не полностью восстановились (например, до ≤ степени 1 или до исходного уровня).

   • Субъекты с невропатией ≤ 2 степени или алопецией ≤ 2 степени или лабораторными параметрами, отвечающими статье 6 критериев включения, не подпадают под этот критерий исключения и могут быть зачислены.
   • Для субъектов, перенесших серьезную операцию, токсичность или осложнения, связанные с операцией, должны быть полностью восстановлены до первой дозы. Основная операция в этом исследовании определяется как операция, требующая не менее 3 недель восстановления для того, чтобы субъект мог получить лечение в этом исследовании.
4. В настоящее время проходит лечение другим клиническим исследованием или получал лечение другими IP или медицинскими устройствами в течение 4 недель до первой дозы. Субъектам, которые находятся в периоде последующего наблюдения за предыдущим клиническим исследованием (не в периоде исследуемого лечения), разрешено быть зачисленными.
5. Ожидаемая продолжительность жизни менее 3 месяцев и/или быстрое прогрессирование заболевания (например, опухолевое кровотечение, неконтролируемая неопластическая боль) по оценке INV.
6. Инфаркт миокарда или плохо контролируемая аритмия (включая интервалы QTc ≥ 450 мс для мужчин и ≥ 470 мс для женщин) (интервалы QTc рассчитываются по формуле Фридериции) в течение 6 месяцев до первой дозы.
7. Сердечная недостаточность класса III-IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) или фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50% по данным цветового допплеровского картирования сердца.
8. Субъекты с неадекватно контролируемой гипертонией (систолическое артериальное давление ≥ 150 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление ≥ 100 мм рт. ст.) с гипертоническим кризом или гипертонической энцефалопатией в анамнезе.
9. Тромбоз артерий/вен или явления тромбоэмболии, включая тромбоэмболию легочной артерии, возникали в течение 6 месяцев до введения первой дозы.
10. Субъекты с диагнозом иммунодефицита или получающие лечение системными стероидами или любые другие формы иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы. Кортикостероиды можно использовать в качестве профилактических препаратов при анафилаксии (например, внутривенное введение контрастного вещества) или для профилактического лечения НЯ, связанных с химиотерапией, как указано в протоколе. Кортикостероиды в физиологических дозах разрешены после консультации со спонсором.
11. Другие злокачественные новообразования, диагностированные и/или пролеченные в течение 3 лет до введения первой дозы, за исключением: радикально вылеченного базально-клеточного рака кожи, плоскоклеточного рака кожи, радикально резецированного рака шейки матки in situ и радикально резецированного рака молочной железы in situ. . Другие исключения могут быть рассмотрены по согласованию со спонсором.
12. Известные метастазы в активную центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозный менингит. Примечание. Субъекты с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать в этом исследовании, если они соответствуют следующим критериям: стабильное состояние в течение как минимум 4 недель до первой дозы (отсутствие визуализационных признаков прогрессирования (в одном и том же режиме визуализации для каждой оценки, либо МРТ или КТ), при этом все неврологические симптомы возвращаются к исходному уровню); отсутствие признаков новых или расширенных метастазов в головной мозг; отсутствие использования стероидов в течение по крайней мере 7 дней до первой дозы. Карциноматозный менингит следует исключить независимо от клинической стабильности.
13. Активное аутоиммунное заболевание, требующее системной терапии (например, болезнь-модифицирующие препараты, кортикостероиды или иммунодепрессанты), развившееся в течение 2 лет до первой дозы. Альтернативная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологические кортикостероиды при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности) не считается системной терапией.
14. Получили трансплантацию аллогенных тканей или паренхиматозных органов.
15. Наличие в анамнезе предшествующего или текущего пневмонита (неинфекционного характера), требующего стероидной терапии.
16. Активная инфекция, требующая системной терапии.
17. Субъекты, история болезни которых или текущие аномальные лабораторные данные могут вызвать путаницу в отношении результатов исследования или помешать их полному участию в этом исследовании, или для которых участие в этом исследовании не отвечает их интересам, как это оценивается INV.
18. Известные психические расстройства или злоупотребление наркотиками, которые будут препятствовать выполнению субъектом требований этого исследования.
19. Беременные или кормящие женщины, а также те, кто готовится забеременеть или родить в течение ожидаемой продолжительности этого исследования (от визита для скрининга до 180 дней после последней дозы).
20. Пациенты, которых лечили ингибиторами иммунных контрольных точек (включая, помимо прочего, препараты антител против PD-1 или против PD-L1).
21. Известная история инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).
22. Положительный (+) на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) или положительный (+) на ядерное антитело к гепатиту В (HBcAb) и с дезоксирибонуклеиновой кислотой вируса гепатита В (HBV-ДНК) ≥ 2500 копий/мл или 500 МЕ/мл, или наличие активного гепатита, определяемого клинически (к включению в исследование допускаются пациенты, у которых ДНК ВГВ снизилась ниже указанных выше критериев после противовирусной терапии и которые готовы получать противовирусную терапию на протяжении всего исследования); пациенты с гепатитом С (положительные на РНК ВГС).
23. Получили живые вакцины в течение 30 дней до первой дозы.