Ocena skuteczności i bezpieczeństwa HLX10 w połączeniu z HLX07 u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami głowy i szyi

Część 1

Kryteria przyjęcia:

1. Kwalifikujący się pacjenci muszą mieć ukończone 18 lat lub zgodnie z lokalnymi przepisami ORAZ mieć mniej niż 80 lat.
2. Pacjenci z potwierdzonym histologicznie nawrotowym (niekwalifikującym się do leczenia miejscowego) lub przerzutowym płaskonabłonkowym rakiem głowy i szyi, u których wcześniej nie powiodła się chemioterapia oparta na związkach platyny i ekspresja PD-L1 (łączna ocena dodatnia ≥ 1) określona metodą immunohistochemiczną ( IHC) barwienie. (Pacjent musi być w stanie pobrać tkankę do analizy biomarkera PD-L1 z biopsji gruboigłowej lub wycinającej; aspirat cienkoigłowy nie jest wystarczający.: Nowo uzyskana biopsja; w ciągu 90 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania; jest preferowany, ale akceptowalna jest próbka archiwalna).
3. Zmiana musi być mierzalna w oparciu o RECIST, wersja 1.1.
4. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1 w momencie włączenia do badania.
5. Potrafi wyrazić świadomą zgodę.
6. Oczekiwana długość życia dłuższa niż trzy miesiące.
7. Odpowiednie funkcje hematologiczne określone przez: bezwzględną liczbę neutrofili (ANC) ≥ 1500/mm3; poziom hemoglobiny (Hb) ≥ 9 gm/dl; liczba płytek krwi ≥ 100 000/mm3.
8. Odpowiednia czynność wątroby określona przez: stężenie bilirubiny całkowitej ≤ 1,5x górnej granicy normy (GGN); aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AST) i transaminazy alaninowej (ALT) ≤ 2,5 x GGN lub ≤ 5 x GGN w znanych przerzutach do wątroby.
9. Właściwa czynność nerek, określona przez klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min obliczony za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta. U pacjentów ze skrajną masą ciała (wskaźnik masy ciała [BMI] < 18,5 lub > 30) szacowany wskaźnik przesączania kłębuszkowego (GFR) ≥ 50 ml/min, obliczony według wzoru modyfikacji diety w chorobach nerek (MDRD), jest akceptowalny.
10. Odpowiednia czynność serca zdefiniowana jako frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ 50% mierzona za pomocą wielobramkowej akwizycji (MUGA) lub USG serca.
11. Stosowanie skutecznych środków antykoncepcyjnych, jeśli istnieje potencjał prokreacyjny.
12. Co najmniej 28 dni od wcześniejszej poważnej operacji, wcześniejszej chemioterapii cytotoksycznej lub wcześniejszej terapii lekami badanymi (lub wyrobem medycznym) i leczniczej radioterapii lub radioterapii paliatywnej do docelowej zmiany przed pierwszą infuzją badanego produktu.
13. Zdolny do przestrzegania procedur wymaganych w protokole badania i musi wyrazić zgodę na dostarczenie tkanki guza do analizy ekspresji programowanej śmierci komórki 1 (PD-L1), statusu mutacji EGFR i oceny biomarkerów.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci, u których nadal występują utrzymujące się objawy toksyczności ≥ 2. stopnia wynikające z wcześniejszych terapii.
2. Pacjenci z pierwotnym rakiem nosogardzieli.
3. Rak płaskonabłonkowy o nieznanej pierwotnej lokalizacji w węźle chłonnym szyjnym.

4. Jednoczesne niestabilne lub niekontrolowane stany medyczne. Dowolna z następujących opcji:

   • Aktywne zakażenia ogólnoustrojowe obecnie leczone środkami przeciwbakteryjnymi;
   • Źle kontrolowane nadciśnienie (ciśnienie skurczowe ≥ 160 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥100 mmHg) lub słabe przestrzeganie zaleceń dotyczących leków przeciwnadciśnieniowych;
   • Klinicznie istotna arytmia, niestabilna dusznica bolesna, zastoinowa niewydolność serca (klasa III lub IV według New York Heart Association [NYHA]) lub ostry zawał mięśnia sercowego w ciągu 12 miesięcy;
   • Niekontrolowana cukrzyca lub słaba zgodność ze środkami hipoglikemizującymi;
   • Obecność przewlekle niezagojonej rany lub owrzodzeń;
   • Inne choroby przewlekłe, które w opinii badacza mogłyby zagrozić bezpieczeństwu pacjenta lub rzetelności badania.
5. Nowo zdiagnozowane lub objawowe przerzuty do mózgu (pacjenci z przerzutami do mózgu w wywiadzie muszą przejść ostateczną operację lub radioterapię, muszą być stabilni klinicznie i nie mogą przyjmować sterydów z powodu obrzęku mózgu przez co najmniej 14 dni, aby zostali dopuszczeni do badania). Dozwolone są leki przeciwdrgawkowe.
6. Każdy współistniejący nowotwór inny niż rak podstawnokomórkowy lub rak in situ szyjki macicy. (Mogą brać udział pacjenci z wcześniejszym nowotworem złośliwym, ale bez objawów choroby przez ≥ 3 lata).
7. Ciąża (potwierdzona przez oznaczenie ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej beta [ßHCG] w surowicy) lub karmienie piersią.
8. Znana historia zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).
9. Pacjent z czynną lub udokumentowaną historią choroby autoimmunologicznej.
10. Pacjent z czynnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B (miano HBV DNA > 100 j.m./ml lub > 500 kopii/ml) lub wirusowym zapaleniem wątroby typu C (zdefiniowanym jako reaktywne przeciwciała anty-HCV i/lub wykrywalne RNA HCV > 15 j.m./l).
11. Pacjent ze śródmiąższową chorobą płuc w wywiadzie.
12. Cierpią na schorzenie wymagające ogólnoustrojowego leczenia kortykosteroidami (odpowiednik > 10 mg prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od podania badanego leku. Wziewne lub miejscowe steroidy i dawki zastępcze nadnerczy > 10 mg dziennego ekwiwalentu prednizonu są dozwolone w przypadku braku choroby autoimmunologicznej.
13. Pacjenci, u których nie powiodła się ogólnoustrojowa terapia przeciwciałami monoklonalnymi anty-EGFR (u których PD lub PFS były krótsze niż 3 miesiące podczas leczenia anty-EGFR) lub którzy otrzymali więcej niż 3 linie schematów chemioterapii ogólnoustrojowej.
14. Pacjenci, u których wcześniej wystąpiła ciężka reakcja alergiczna na przeciwciało monoklonalne anty-EGFR (stopień ≥3 wg CTCAE).
15. Pacjenci, którzy wcześniej otrzymywali immunologiczną terapię punktową, w tym między innymi anty-PD1 i anty-PDL1.
16. Pacjent jest badaczem, badaczem pomocniczym lub osobą bezpośrednio zaangażowaną w prowadzenie badania.
17. Pacjent ma historię lub obecne dowody na jakikolwiek stan lub chorobę, która mogłaby zakłócić wyniki badania lub badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie pacjenta, w opinii badacza.

Część 2

Kryteria przyjęcia:

1. Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie R/M HNSCC, który jest uważany za nieuleczalny przy zastosowaniu terapii miejscowych.

2. Nie otrzymał żadnej ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowej z powodu R/M HNSCC. Pacjenci, którzy otrzymali systemową terapię przeciwnowotworową (w tym leki z przeciwciałami anty-EGFR) w ramach kompleksowego leczenia w stadium miejscowo zaawansowanego, mogą zostać włączeni, jeśli terapia systemowa została zakończona co najmniej 6 miesięcy przed podpisaniem formularza świadomej zgody (ICF).

   • Rodzaje nowotworów, które należy uwzględnić: pierwotne nowotwory jamy ustnej i gardła, jamy ustnej, gardła dolnego i krtani.
   • Pacjenci z pierwotnym rakiem nosogardzieli nie mogą być zapisani.
   • Chętny i zdolny do dostarczenia pisemnego ICF do udziału w tym badaniu.
3. Wiek ≥ 18 lat w momencie podpisania ICF.
4. Mieć mierzalne zmiany chorobowe oceniane przez INV zgodnie z RECIST v1.1. Wcześniej napromieniowane zmiany można uznać za mierzalne, jeśli potwierdzono progresję w takich zmianach.
5. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1 w momencie rejestracji.
6. Normalne główne funkcje narządów.
7. Możliwość dostarczenia próbek tkanek z biopsji igłowej lub biopsji wycinającej (aspiracja cienkoigłowa jest niedopuszczalna) w celu oznaczenia ekspresji EGFR i PD-L1. Pacjenci z rakiem jamy ustnej i gardła są zobowiązani do dostarczenia dodatkowych próbek tkanek do badania statusu HPV (P16). Próbki tkanek należy pobrać ponownie, jeśli ich ilość jest niewystarczająca.
8. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki.
9. Kobiety w wieku rozrodczym powinny wyrazić zgodę na stosowanie dwóch metod antykoncepcji, poddać się sterylizacji lub unikać seksu heteroseksualnego w trakcie leczenia i do 180 dni po przyjęciu ostatniej dawki. Osoby mogące zajść w ciążę to osoby, które nie przeszły sterylizacji lub przestały miesiączkować krócej niż 1 rok. Pacjenci mogą wybrać abstynencję jako środek antykoncepcyjny, jeśli abstynencja jest ich normalnym stylem życia.
10. Mężczyźni powinni wyrazić zgodę na stosowanie odpowiednich metod antykoncepcji od pierwszej dawki do 180 dni po przyjęciu ostatniej dawki. Pacjenci mogą wybrać abstynencję jako środek antykoncepcyjny, jeśli abstynencja jest ich normalnym stylem życia.

Kryteria wyłączenia:

1. Osoby będące kandydatami do radykalnej terapii lokoregionalnej.
2. PD w ciągu 6 miesięcy po zakończeniu radykalnego leczenia systemowego (w tym lekami z przeciwciałami anty-EGFR) miejscowo zaawansowanego HNSCC.

3. Otrzymali radioterapię (lub inne terapie nieogólnoustrojowe) w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki lub nadal występują zdarzenia niepożądane związane z poprzednim leczeniem, które nie zostały w pełni wyleczone (np. do stopnia ≤ 1. lub do poziomu wyjściowego).

   • Osoby z neuropatią ≤ stopnia 2 lub łysieniem stopnia ≤ 2 lub parametrami laboratoryjnymi spełniającymi kryteria włączenia określone w art. 6 nie podlegają temu kryterium wykluczenia i mogą zostać wpisane.
   • W przypadku pacjentów, którzy przeszli poważną operację, toksyczność lub powikłania związane z operacją muszą zostać w pełni wyleczone przed podaniem pierwszej dawki. Główna operacja w tym badaniu jest zdefiniowana jako operacja wymagająca co najmniej 3 tygodni rekonwalescencji, aby pacjent mógł otrzymać leczenie w tym badaniu.
4. Obecnie w trakcie innego leczenia w ramach badania klinicznego lub w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki otrzymał leczenie z użyciem innych IP lub wyrobów medycznych. Pacjenci, którzy są w okresie obserwacji poprzedniego badania klinicznego (nie w okresie leczenia w ramach badania), mogą zostać włączeni.
5. Oczekiwana długość życia poniżej 3 miesięcy i/lub szybki postęp choroby (np. krwawienie z guza, niekontrolowany ból nowotworowy) oceniany na podstawie INV.
6. Zawał mięśnia sercowego lub źle kontrolowana arytmia (w tym odstęp QTc ≥ 450 ms u mężczyzn i ≥ 470 ms u kobiet) (odstęp QTc oblicza się według wzoru Fridericia) w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki.
7. Niewydolność serca klasy III do IV według klasyfikacji New York Heart Association (NYHA) lub frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50% metodą kolorowego badania dopplerowskiego serca.
8. Osoby z niedostatecznie kontrolowanym nadciśnieniem tętniczym (skurczowe ciśnienie krwi ≥ 150 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥ 100 mmHg), wykazujące w wywiadzie przełom nadciśnieniowy lub encefalopatię nadciśnieniową.
9. Zakrzepica tętnicy/żyły lub zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, w tym zatorowość płucna, wystąpiły w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki.
10. Osoby z rozpoznaniem niedoboru odporności lub otrzymujące ogólnoustrojowe leczenie sterydami lub inne formy terapii immunosupresyjnej w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki. Kortykosteroidy można stosować jako leki profilaktyczne w przypadku anafilaksji (np. dożylny środek kontrastowy) lub w profilaktyce AE związanych z chemioterapią zgodnie z protokołem. Kortykosteroidy w dawkach fizjologicznych są dozwolone po konsultacji ze sponsorem.
11. Inne nowotwory rozpoznane i/lub leczone w ciągu 3 lat przed podaniem pierwszej dawki z wyjątkiem: leczonego wyleczalnie raka podstawnokomórkowego skóry, raka płaskonabłonkowego skóry, raka szyjki macicy in situ po radykalnej resekcji i raka piersi in situ po radykalnej resekcji . Inne wyjątki mogą być rozważone w porozumieniu ze sponsorem.
12. Znane czynne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Uwaga: Osoby z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć w tym badaniu, jeśli spełniają następujące kryteria: stabilny stan przez co najmniej 4 tygodnie przed podaniem pierwszej dawki (nie wykazujący w badaniach obrazowych dowodów na progresję (w tym samym trybie obrazowania dla każdej oceny, albo MRI lub tomografia komputerowa), a wszystkie objawy neurologiczne powróciły do ​​wartości wyjściowych); brak dowodów na nowe lub rozszerzone przerzuty do mózgu; nie stosować sterydów w ciągu co najmniej 7 dni przed pierwszą dawką. Niezależnie od stabilności klinicznej należy wykluczyć rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych.
13. Aktywna choroba autoimmunologiczna wymagająca leczenia ogólnoustrojowego (np. leki modyfikujące przebieg choroby, kortykosteroidy lub leki immunosupresyjne) występująca w ciągu 2 lat przed podaniem pierwszej dawki. Terapie alternatywne (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczne kortykosteroidy w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej) nie są uważane za terapie ogólnoustrojowe.
14. Otrzymali przeszczep allogenicznych tkanek lub narządów miąższowych.
15. Historia przebytego lub obecnego zapalenia płuc (niezakaźnego) wymagającego leczenia sterydami.
16. Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego.
17. Pacjenci, których historia medyczna lub aktualne nieprawidłowe dane laboratoryjne mogą powodować zamieszanie co do wyników badania lub zakłócać ich pełny udział w tym badaniu, lub dla których udział w tym badaniu nie leży w ich najlepszym interesie w ocenie INV.
18. Znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie narkotyków, które będą przeszkadzać osobie badanej w spełnianiu wymagań tego badania.
19. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią lub przygotowujące się do zajścia w ciążę lub porodu w przewidywanym czasie trwania tego badania (od wizyty przesiewowej do 180 dni po przyjęciu ostatniej dawki).
20. Pacjenci, którzy byli leczeni inhibitorami immunologicznego punktu kontrolnego (w tym między innymi przeciwciałami anty-PD-1 lub anty-PD-L1).
21. Znana historia zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).
22. Dodatni (+) na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) lub dodatni (+) na obecność przeciwciał rdzeniowych przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B (HBcAb) oraz kwasu deoksyrybonukleinowego (HBV-DNA) wirusa zapalenia wątroby typu B ≥ 2500 kopii/ml lub 500 IU/ml, lub obecność czynnego zapalenia wątroby stwierdzona klinicznie (pacjentów, u których HBV-DNA obniżyło się poniżej powyższych kryteriów po terapii przeciwwirusowej i którzy wyrażają chęć otrzymywania terapii przeciwwirusowej przez cały czas trwania badania, mogą zostać włączeni); pacjenci z wirusowym zapaleniem wątroby typu C (dodatni w kierunku HCV-RNA).
23. Otrzymał żywe szczepionki w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką.