Evalueer de werkzaamheid en veiligheid van HLX10 in combinatie met HLX07 bij patiënten met gevorderde hoofd-halstumoren

Deel 1

Inclusiecriteria:

1. Geschikte patiënten moeten 18 jaar of ouder zijn of volgens lokale regelgeving EN jonger zijn dan 80 jaar.
2. Patiënten met histologisch bewezen recidief (niet vatbaar voor lokaal curatieve behandelingsopties) of gemetastaseerd plaveiselcelcarcinoom van het hoofd en de nek met eerder mislukte op platina gebaseerde chemotherapie en PD-L1-expressie (gecombineerde positieve score ≥ 1) zoals bepaald door immunohistochemie ( IHC) vlek. (Patiënt moet weefsel kunnen leveren voor PD-L1-biomarkeranalyse uit een kern- of excisiebiopsie; aspiratie met een fijne naald is niet voldoende.: Een nieuw verkregen biopsie; binnen 90 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling; heeft de voorkeur, maar een archiefvoorbeeld is acceptabel.)
3. Laesie moet meetbaar zijn op basis van RECIST, versie 1.1.
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van ≤ 1 op het moment van aanvang van de studie.
5. In staat om geïnformeerde toestemming te geven.
6. Een levensverwachting langer dan drie maanden.
7. Adequate hematologische functies, zoals gedefinieerd door: absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1500/mm3; een hemoglobinegehalte (Hb) ≥ 9 gm/dL; een aantal bloedplaatjes ≥ 100.000/mm3.
8. Adequate leverfunctie gedefinieerd door: een totaal bilirubinegehalte ≤ 1,5x de bovengrens van normaal (ULN); aspartaattransaminase (AST) en alaninetransaminase (ALT) niveaus ≤ 2,5 x ULN of ≤ 5x ULN bij bekende levermetastasen.
9. Adequate nierfunctie, zoals gedefinieerd door de creatinineklaringssnelheid ≥ 50 ml/minuut berekend met behulp van de Cockcroft-Gault-formule. Bij patiënten met een extreem lichaamsgewicht (body mass index [BMI] < 18,5 of > 30) is een geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) ≥ 50 ml/min, berekend met behulp van de formule Modification of Diet in Renal Disease (MDRD), acceptabel.
10. Adequate hartfunctie gedefinieerd als linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ≥ 50% gemeten door middel van multigated acquisitie (MUGA) scan of cardiale echografie.
11. Gebruik van effectieve anticonceptiemaatregelen als er voortplantingspotentieel bestaat.
12. Ten minste 28 dagen na een eerdere grote operatie, eerdere cytotoxische chemotherapie of eerdere therapie met onderzoeksgeneesmiddelen (of medisch hulpmiddel) en curatieve radiotherapie of palliatieve radiotherapie om de laesie aan te pakken vóór de eerste infusie van het onderzoeksproduct.
13. In staat om de procedures te volgen zoals vereist door het onderzoeksprotocol en moet ermee instemmen om tumorweefsel te verstrekken voor geprogrammeerde celdood 1 (PD-L1) expressieanalyses, EGFR-mutatiestatus en biomarkerbeoordeling.

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënten die nog steeds aanhoudende ≥ graad 2 toxiciteiten van eerdere therapieën hebben.
2. Patiënten met primaire nasofarynxkankers.
3. Plaveiselcelcarcinoom van onbekende primaire in cervicale lymfeklier.

4. Gelijktijdige onstabiele of ongecontroleerde medische aandoeningen. Een van de volgende:

   • Actieve systemische infecties die momenteel worden behandeld met antimicrobiële middelen;
   • Slecht gecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk ≥ 160 mmHg of diastolische bloeddruk ≥100 mmHg), of slechte therapietrouw met antihypertensiva;
   • Klinisch significante aritmie, onstabiele angina pectoris, congestief hartfalen (klasse III of IV van de New York Heart Association [NYHA]) of acuut myocardinfarct binnen 12 maanden;
   • Ongecontroleerde diabetes of slechte naleving van hypoglycemische middelen;
   • De aanwezigheid van chronisch niet-genezende wonden of zweren;
   • Andere chronische ziekten die naar de mening van de onderzoeker de veiligheid van de patiënt of de integriteit van het onderzoek in gevaar kunnen brengen.
5. Nieuw gediagnosticeerde of symptomatische hersenmetastasen (patiënten met een voorgeschiedenis van hersenmetastasen moeten een definitieve operatie of radiotherapie hebben ondergaan, moeten klinisch stabiel zijn en mogen gedurende ten minste 14 dagen geen steroïden gebruiken voor hersenoedeem om in het onderzoek te worden toegelaten). Anticonvulsiva zijn toegestaan.
6. Elke gelijktijdige maligniteit anders dan basaalcelcarcinoom of carcinoom in situ van de cervix. (Patiënten met een eerdere maligniteit maar zonder bewijs van ziekte gedurende ≥ 3 jaar kunnen deelnemen).
7. Zwangerschap (bevestigd door serum bèta-humaan choriongonadotrofine [ßHCG]) of borstvoeding.
8. Bekende voorgeschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
9. Patiënt met een actieve of gedocumenteerde voorgeschiedenis van auto-immuunziekte.
10. Patiënt met actieve hepatitis B (HBV DNA-titer > 100 IE/ml of > 500 kopieën/ml) of hepatitis C (gedefinieerd als anti-HCV antilichaam reactief en/of detecteerbaar HCV RNA > 15 IE/L).
11. Patiënt met een voorgeschiedenis van interstitiële longziekte.
12. Een aandoening hebben die systemische behandeling vereist met corticosteroïden (> 10 mg dagelijkse prednison-equivalenten) of andere immunosuppressieve medicatie binnen 14 dagen na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Geïnhaleerde of lokale steroïden en bijniervervangende doses > 10 mg dagelijkse prednison-equivalenten zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van auto-immuunziekte.
13. Patiënten bij wie systemische monoklonale antilichaamtherapieën tegen EGFR hebben gefaald (die PD of PFS minder dan 3 maanden hebben tijdens anti-EGFR-behandeling) of die meer dan 3 lijnen systemische chemotherapie hebben gekregen.
14. Patiënten die eerder een ernstige allergische reactie hebben gehad op anti-EGFR monoklonaal antilichaam (CTCAE-graad ≥3).
15. Patiënten die eerder immuuncontrolepunttherapie hebben gekregen, inclusief maar niet beperkt tot anti-PD1 en anti-PDL1.
16. De patiënt is de onderzoeker, subonderzoeker of iemand die direct betrokken is bij de uitvoering van het onderzoek.
17. Patiënt heeft een voorgeschiedenis of huidig ​​bewijs van een aandoening of ziekte die de resultaten van de studie of studie zou kunnen verwarren of die volgens de onderzoeker niet in het belang van de patiënt is om deel te nemen.

Deel 2

Inclusiecriteria:

1. Histologisch of cytologisch bevestigd R/M HNSCC dat door lokale therapieën als ongeneeslijk wordt beschouwd.

2. Heb geen systemische antitumortherapie gekregen voor R/M HNSCC. Patiënten die systemische antitumortherapie (inclusief anti-EGFR-antilichaamgeneesmiddelen) hebben gekregen als onderdeel van een uitgebreide behandeling in het lokaal gevorderde stadium, mogen worden ingeschreven als de systemische therapie gedurende ten minste 6 maanden is voltooid voordat het toestemmingsformulier is ondertekend (ICF).

   • Op te nemen tumortypen: primaire kankers van de orofarynx, mondholte, hypofarynx en larynx.
   • Patiënten met primaire nasofaryngeale kanker mogen niet worden ingeschreven.
   • Bereid en in staat om de schriftelijke ICF te verstrekken om deel te nemen aan dit onderzoek.
3. Leeftijd ≥ 18 jaar op het moment van ondertekening van de ICF.
4. Meetbare laesie hebben zoals beoordeeld door de INV volgens RECIST v1.1. Eerder bestraalde laesies kunnen als meetbaar worden beschouwd als progressie in dergelijke laesies is bevestigd.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1 op het moment van inschrijving.
6. Normale belangrijke orgaanfuncties.
7. In staat om weefselmonsters te leveren van naaldbiopsie of excisiebiopsie (aspiratie met fijne naald is onaanvaardbaar) voor bepaling van EGFR- en PD-L1-expressie. Patiënten met orofarynxcarcinoom moeten aanvullende weefselmonsters verstrekken voor het testen van de HPV-status (P16). Weefselmonsters moeten opnieuw worden verzameld als de hoeveelheid niet voldoende is.
8. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis negatief getest worden op een serumzwangerschapstest.
9. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen om twee anticonceptiemethoden te gebruiken, sterilisatie te ondergaan of heteroseksuele seks te vermijden tijdens de behandeling en tot 180 dagen na de laatste dosis. Onderwerpen die zwanger kunnen worden, verwijzen naar degenen die geen sterilisatie hebben ondergaan of minder dan 1 jaar niet meer menstrueren. Proefpersonen mogen onthouding kiezen als anticonceptiemaatregel als onthouding hun normale levensstijl is.
10. Mannelijke proefpersonen moeten ermee instemmen om vanaf de eerste dosis tot 180 dagen na de laatste dosis adequate anticonceptiemaatregelen te nemen. Proefpersonen mogen onthouding kiezen als anticonceptiemaatregel als onthouding hun normale levensstijl is.

Uitsluitingscriteria:

1. Proefpersonen die in aanmerking komen voor radicale locoregionale therapie.
2. PD binnen 6 maanden na voltooiing van radicale systemische therapie (inclusief anti-EGFR-antilichaamgeneesmiddelen) voor lokaal gevorderde HNSCC.

3. Radiotherapie (of andere niet-systemische therapieën) hebben gekregen binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis of nog steeds bijwerkingen hebben gerelateerd aan eerdere behandeling die niet volledig zijn hersteld (bijv. tot ≤ graad 1 of tot baseline).

   • Proefpersonen met ≤ graad 2 neuropathie, of ≤ graad 2 alopecia, of laboratoriumparameters die voldoen aan artikel 6 van de inclusiecriteria zijn niet onderworpen aan dit uitsluitingscriterium en mogen worden ingeschreven.
   • Voor proefpersonen die een grote operatie hebben ondergaan, moeten operatiegerelateerde toxiciteit of complicaties volledig hersteld zijn vóór de eerste dosis. De grote operatie in deze studie wordt gedefinieerd als een operatie die ten minste 3 weken herstel vereist voordat een proefpersoon de behandeling in deze studie kan ondergaan.
4. Momenteel onder behandeling in een andere klinische studie, of binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis een behandeling met andere IP's of medische hulpmiddelen hebben gekregen. Proefpersonen die zich in de follow-upperiode van de vorige klinische studie bevinden (niet in de studiebehandelingsperiode) mogen worden ingeschreven.
5. Levensverwachting van minder dan 3 maanden en/of snelle ziekteprogressie (bijv. tumorbloeding, ongecontroleerde neoplastische pijn) zoals beoordeeld door de INV.
6. Myocardinfarct of slecht gecontroleerde aritmie (inclusief QTc-intervallen ≥ 450 ms voor mannen en ≥ 470 ms voor vrouwen) (QTc-intervallen worden berekend met de formule van Fridericia) binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis.
7. Klasse III tot IV hartinsufficiëntie volgens de classificatie van de New York Heart Association (NYHA) of een linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < 50% volgens cardiale kleurendoppler.
8. Proefpersonen met onvoldoende gecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk ≥ 150 mmHg en/of diastolische bloeddruk ≥ 100 mmHg), met een voorgeschiedenis van hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie.
9. Arteriële/veneuze trombose of trombo-embolie, waaronder longembolie, traden op binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis.
10. Proefpersonen bij wie de diagnose immunodeficiëntie is gesteld of die binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis een systemische behandeling met steroïden of een andere vorm van immunosuppressieve therapie krijgen. Corticosteroïden kunnen worden gebruikt als profylactische medicatie voor anafylaxie (bijv. intraveneus contrastmiddel) of voor de profylactische behandeling van aan chemotherapie gerelateerde bijwerkingen, zoals gespecificeerd in het protocol. Corticosteroïden in fysiologische doses zijn toegestaan ​​na overleg met de opdrachtgever.
11. Andere maligniteiten gediagnosticeerd en/of behandeld binnen 3 jaar voorafgaand aan de eerste dosis, met uitzondering van: curatief behandeld basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid, radicaal gereseceerd cervicaal carcinoom in situ en radicaal gereseceerd borstkanker in situ . Andere uitzonderingen kunnen worden overwogen in overleg met de sponsor.
12. Bekende actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis. Opmerking: Proefpersonen met eerder behandelde hersenmetastasen kunnen aan dit onderzoek deelnemen als ze aan de volgende criteria voldoen: stabiele toestand gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis (geen beeldvormend bewijs van progressie (onder dezelfde beeldvormingsmodus voor elke evaluatie, ofwel MRI of CT-scan), met alle neurologische symptomen terug naar baseline); geen bewijs van nieuwe of uitgebreide hersenmetastasen; geen gebruik van steroïden binnen ten minste 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis. Carcinomateuze meningitis moet worden uitgesloten, ongeacht de klinische stabiliteit.
13. Actieve auto-immuunziekte die systemische therapie vereist (bijv. ziektemodificerende geneesmiddelen, corticosteroïden of immunosuppressiva) aanwezig binnen 2 jaar voorafgaand aan de eerste dosis. Alternatieve therapieën (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïden voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie) worden niet als systemische therapieën beschouwd.
14. Transplantatie van allogene weefsels of parenchymale organen hebben ondergaan.
15. Een voorgeschiedenis van eerdere of huidige pneumonitis (niet-infectieus) waarvoor therapie met corticosteroïden nodig is.
16. Actieve infectie die systemische therapie vereist.
17. Proefpersonen van wie de medische geschiedenis of huidige abnormale laboratoriumgegevens verwarring kunnen veroorzaken over onderzoeksresultaten of interferentie kunnen veroorzaken bij hun volledige deelname aan dit onderzoek, of voor wie deelname aan dit onderzoek niet in hun belang is, zoals beoordeeld door de INV.
18. Bekende psychische stoornissen of drugsmisbruik die de naleving van de vereisten van dit onderzoek door de proefpersoon belemmeren.
19. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven, of vrouwen die zich voorbereiden om zwanger te worden of te bevallen tijdens de verwachte duur van dit onderzoek (vanaf het screeningsbezoek tot 180 dagen na de laatste dosis).
20. Patiënten die zijn behandeld met immuuncontrolepuntremmers (inclusief maar niet beperkt tot anti-PD-1- of anti-PD-L1-antilichaamgeneesmiddelen).
21. Bekende voorgeschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
22. Positief (+) voor hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) of positief (+) voor hepatitis B-kernantilichaam (HBcAb), en met hepatitis B-virusdesoxyribonucleïnezuur (HBV-DNA) ≥ 2500 kopieën/ml of 500 IE/ml, of aanwezigheid van actieve hepatitis klinisch vastgesteld (patiënten van wie het HBV-DNA na antivirale therapie tot onder de bovenstaande criteria is gedaald en die bereid zijn gedurende de hele studie antivirale therapie te ontvangen, mogen worden opgenomen); patiënten met hepatitis C (positief voor HCV-RNA).
23. Levende vaccins hebben gekregen binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis.