Bewerten Sie die Wirksamkeit und Sicherheit von HLX10 in Kombination mit HLX07 bei Patienten mit fortgeschrittenen Kopf-Hals-Tumoren

Teil 1

Einschlusskriterien:

1. Geeignete Patienten müssen mindestens 18 Jahre alt sein bzw. gemäß den örtlichen Vorschriften UND jünger als 80 Jahre sein.
2. Patienten mit histologisch nachgewiesenem rezidivierendem (lokal heilenden Behandlungsoptionen nicht zugänglichem) oder metastasiertem Plattenepithelkarzinom des Kopfes und Halses mit zuvor fehlgeschlagener platinbasierter Chemotherapie und PD-L1-Expression (kombinierter positiver Score ≥ 1), bestimmt durch Immunhistochemie ( IHC)-Färbung. (Der Patient muss in der Lage sein, Gewebe aus einer Kern- oder Exzisionsbiopsie für die PD-L1-Biomarkeranalyse bereitzustellen; eine Feinnadelpunktion ist nicht ausreichend.: Eine neu gewonnene Biopsie; innerhalb von 90 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung; wird bevorzugt, aber eine Archivprobe ist akzeptabel.)
3. Die Läsion muss gemäß RECIST, Version 1.1, messbar sein.
4. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von ≤ 1 zum Zeitpunkt des Studieneintritts.
5. Kann eine Einverständniserklärung abgeben.
6. Eine Lebenserwartung von mehr als drei Monaten.
7. Angemessene hämatologische Funktionen, definiert durch: absolute Neutrophilenzahlen (ANC) ≥ 1500/mm3; ein Hämoglobinspiegel (Hb) ≥ 9 g/dl; eine Thrombozytenzahl ≥ 100.000/mm3.
8. Angemessene Leberfunktion, definiert durch: einen Gesamtbilirubinspiegel ≤ 1,5x der Obergrenze des Normalwerts (ULN); Aspartat-Transaminase (AST)- und Alanin-Transaminase (ALT)-Spiegel ≤ 2,5 x des ULN oder ≤ 5 x des ULN bei bekannten Lebermetastasen.
9. Angemessene Nierenfunktion, definiert durch die Kreatinin-Clearance-Rate ≥ 50 ml/Minute, berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel. Bei Patienten mit extremem Körpergewicht (Body-Mass-Index [BMI] < 18,5 oder > 30) ist eine geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (GFR) ≥ 50 ml/min, berechnet anhand der MDRD-Formel (Modification of Diet in Renal Disease), akzeptabel.
10. Angemessene Herzfunktion, definiert als linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 %, gemessen durch Multigated Acquisition (MUGA)-Scan oder Herzultraschall.
11. Anwendung wirksamer Verhütungsmaßnahmen, wenn Fortpflanzungspotenzial vorhanden ist.
12. Mindestens 28 Tage nach einer vorherigen größeren Operation, einer vorherigen zytotoxischen Chemotherapie oder einer vorherigen Therapie mit Prüfpräparaten (oder Medizinprodukten) und einer kurativen Strahlentherapie oder palliativen Strahlentherapie an der Zielläsion vor der ersten Infusion des Prüfpräparats.
13. Kann die im Studienprotokoll geforderten Verfahren befolgen und muss sich bereit erklären, Tumorgewebe für die Expressionsanalyse des programmierten Zelltods 1 (PD-L1), den EGFR-Mutationsstatus und die Biomarkerbewertung bereitzustellen.

Ausschlusskriterien:

1. Patienten, die aufgrund früherer Therapien immer noch anhaltende Toxizitäten ≥ Grad 2 haben.
2. Patienten mit primärem Nasopharynxkarzinom.
3. Plattenepithelkarzinom mit unbekanntem Primärtumor im zervikalen Lymphknoten.

4. Gleichzeitige instabile oder unkontrollierte medizinische Zustände. Eines der folgenden:

   • Aktive systemische Infektionen, die derzeit mit antimikrobiellen Wirkstoffen behandelt werden;
   • Schlecht eingestellter Bluthochdruck (systolischer Blutdruck ≥ 160 mmHg oder diastolischer Blutdruck ≥ 100 mmHg) oder schlechte Compliance mit blutdrucksenkenden Mitteln;
   • Klinisch signifikante Arrhythmie, instabile Angina pectoris, Herzinsuffizienz (Klasse III oder IV der New York Heart Association [NYHA]) oder akuter Myokardinfarkt innerhalb von 12 Monaten;
   • Unkontrollierter Diabetes oder schlechte Compliance mit blutzuckersenkenden Mitteln;
   • Das Vorhandensein chronisch nicht verheilter Wunden oder Geschwüre;
   • Andere chronische Krankheiten, die nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit des Patienten oder die Integrität der Studie beeinträchtigen könnten.
5. Neu diagnostizierte oder symptomatische Hirnmetastasen (Patienten mit Hirnmetastasen in der Vorgeschichte müssen eine definitive Operation oder Strahlentherapie erhalten haben, müssen klinisch stabil sein und dürfen mindestens 14 Tage lang keine Steroide gegen Hirnödeme einnehmen, um an der Studie teilnehmen zu können). Antikonvulsiva sind erlaubt.
6. Jede gleichzeitige maligne Erkrankung außer Basalzellkarzinom oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses. (Teilnehmen können Patienten mit einer früheren bösartigen Erkrankung, aber ohne Anzeichen einer Erkrankung seit ≥ 3 Jahren.)
7. Schwangerschaft (bestätigt durch humanes Beta-Choriongonadotropin [ßHCG] im Serum) oder Stillzeit.
8. Bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
9. Patient mit einer aktiven oder dokumentierten Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung.
10. Patient mit aktiver Hepatitis B (HBV-DNA-Titer > 100 IU/ml oder > 500 Kopien/ml) oder Hepatitis C (definiert als Anti-HCV-Antikörper-reaktive und/oder nachweisbare HCV-RNA > 15 IU/L).
11. Patient mit interstitieller Lungenerkrankung in der Vorgeschichte.
12. An einer Erkrankung leiden, die eine systemische Behandlung entweder mit Kortikosteroiden (> 10 mg Prednisonäquivalente pro Tag) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen nach Verabreichung des Studienmedikaments erfordert. Inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatzdosen > 10 mg Prednisonäquivalente pro Tag sind zulässig, sofern keine Autoimmunerkrankung vorliegt.
13. Patienten, bei denen systemische Therapien mit monoklonalen Anti-EGFR-Antikörpern versagt haben (bei denen während der Anti-EGFR-Behandlung weniger als 3 Monate lang PD oder PFS aufgetreten sind) oder die mehr als drei systemische Chemotherapielinien erhalten haben.
14. Patienten, die zuvor eine schwere allergische Reaktion auf monoklonale Anti-EGFR-Antikörper hatten (CTCAE-Grad ≥3).
15. Patienten, die zuvor eine Immun-Checkpoint-Therapie erhalten haben, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Anti-PD1 und Anti-PDL1.
16. Der Patient ist der Prüfer, Unterprüfer oder jede Person, die direkt an der Durchführung der Studie beteiligt ist.
17. Der Patient hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf einen Zustand oder eine Krankheit, die die Ergebnisse der Studie oder Studie verfälschen könnte oder nach Ansicht des Prüfarztes nicht im besten Interesse des Patienten an der Teilnahme liegt.

Teil 2

Einschlusskriterien:

1. Histologisch oder zytologisch bestätigtes R/M-HNSCC, das durch lokale Therapien als unheilbar gilt.

2. Sie haben keine systemische Antitumortherapie für R/M HNSCC erhalten. Patienten, die im Rahmen einer umfassenden Behandlung im lokal fortgeschrittenen Stadium eine systemische Antitumortherapie (einschließlich Anti-EGFR-Antikörper-Medikamente) erhalten haben, können aufgenommen werden, wenn die systemische Therapie vor der Unterzeichnung der Einverständniserklärung mindestens 6 Monate lang abgeschlossen wurde (ICF).

   • Einzuschließende Tumorarten: primäre Krebsarten des Oropharynx, der Mundhöhle, des Hypopharynx und des Larynx.
   • Patienten mit primärem Nasopharynxkarzinom dürfen nicht aufgenommen werden.
   • Bereit und in der Lage, die schriftliche ICF zur Teilnahme an dieser Studie bereitzustellen.
3. Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung des ICF.
4. Sie haben eine messbare Läsion, wie vom INV gemäß RECIST v1.1 beurteilt. Zuvor bestrahlte Läsionen können als messbar angesehen werden, wenn bei solchen Läsionen eine Progression bestätigt wurde.
5. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1 zum Zeitpunkt der Einschreibung.
6. Normale Hauptorganfunktionen.
7. Kann Gewebeproben aus einer Nadelbiopsie oder Exzisionsbiopsie (Feinnadelaspiration ist nicht akzeptabel) zur Bestimmung der EGFR- und PD-L1-Expression bereitstellen. Patienten mit Oropharynxkarzinom müssen zusätzliche Gewebeproben für den HPV (P16)-Statustest bereitstellen. Reicht die Menge nicht aus, sollten Gewebeproben erneut entnommen werden.
8. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis im Serumschwangerschaftstest negativ getestet werden.
9. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten sich bereit erklären, während der Behandlung und bis 180 Tage nach der letzten Dosis zwei Verhütungsmethoden anzuwenden, sich einer Sterilisation zu unterziehen oder heterosexuellen Sex zu vermeiden. Unter Personen mit gebärfähigem Potenzial versteht man Personen, die keiner Sterilisation unterzogen wurden oder deren Menstruation seit weniger als einem Jahr ausbleibt. Den Probanden ist es gestattet, Abstinenz als Verhütungsmaßnahme zu wählen, wenn Abstinenz ihr normaler Lebensstil ist.
10. Männliche Probanden sollten sich bereit erklären, ab der ersten Dosis bis 180 Tage nach der letzten Dosis angemessene Verhütungsmaßnahmen zu ergreifen. Den Probanden ist es gestattet, Abstinenz als Verhütungsmaßnahme zu wählen, wenn Abstinenz ihr normaler Lebensstil ist.

Ausschlusskriterien:

1. Probanden, die für eine radikale lokoregionäre Therapie in Frage kommen.
2. PD innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss einer radikalen systemischen Therapie (einschließlich Anti-EGFR-Antikörper-Medikamenten) bei lokal fortgeschrittenem HNSCC.

3. Sie haben innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis eine Strahlentherapie (oder andere nicht-systemische Therapien) erhalten oder haben immer noch Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der vorherigen Behandlung, die sich nicht vollständig erholt haben (z. B. auf ≤ Grad 1 oder auf den Ausgangswert).

   • Probanden mit Neuropathie ≤ Grad 2 oder Alopezie ≤ Grad 2 oder Laborparametern, die Artikel 6 der Einschlusskriterien erfüllen, unterliegen nicht diesem Ausschlusskriterium und dürfen eingeschrieben werden.
   • Bei Personen, die sich einer größeren Operation unterzogen haben, müssen die mit der Operation verbundenen Toxizitäten oder Komplikationen vor der ersten Dosis vollständig behoben sein. Die größere Operation in dieser Studie ist definiert als eine Operation, die eine Genesungszeit von mindestens drei Wochen erfordert, damit ein Proband die Behandlung in dieser Studie erhalten kann.
4. Derzeit in einer anderen klinischen Studienbehandlung oder innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis mit anderen IPs oder Medizinprodukten behandelt worden. Es können Probanden eingeschrieben werden, die sich im Nachbeobachtungszeitraum der vorherigen klinischen Studie (nicht im Studienbehandlungszeitraum) befinden.
5. Lebenserwartung von weniger als 3 Monaten und/oder schnelles Fortschreiten der Krankheit (z. B. Tumorblutung, unkontrollierte neoplastische Schmerzen) nach Einschätzung des INV.
6. Myokardinfarkt oder schlecht kontrollierte Arrhythmie (einschließlich QTc-Intervalle ≥ 450 ms für Männer und ≥ 470 ms für Frauen) (QTc-Intervalle werden nach der Formel von Fridericia berechnet) innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis.
7. Herzinsuffizienz der Klassen III bis IV gemäß der Klassifikation der New York Heart Association (NYHA) oder eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % mittels kardialem Farbdoppler.
8. Personen mit unzureichend kontrollierter Hypertonie (systolischer Blutdruck ≥ 150 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck ≥ 100 mmHg), bei denen in der Vergangenheit eine hypertensive Krise oder eine hypertensive Enzephalopathie aufgetreten ist.
9. Arterien-/Venenthrombosen oder Thromboembolien, einschließlich Lungenembolie, traten innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis auf.
10. Personen, bei denen eine Immunschwäche diagnostiziert wurde oder die innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis eine systemische Steroidbehandlung oder eine andere Form einer immunsuppressiven Therapie erhalten. Kortikosteroide können als prophylaktische Medikamente bei Anaphylaxie (z. B. intravenöses Kontrastmittel) oder zur prophylaktischen Behandlung chemotherapiebedingter Nebenwirkungen eingesetzt werden, wie im Protokoll angegeben. Kortikosteroide in physiologischen Dosen sind nach Rücksprache mit dem Sponsor zulässig.
11. Andere bösartige Erkrankungen, die innerhalb von 3 Jahren vor der ersten Dosis diagnostiziert und/oder behandelt wurden, mit Ausnahme von: kurativ behandeltem Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut, radikal reseziertem Zervixkarzinom in situ und radikal reseziertem Brustkrebs in situ . Weitere Ausnahmen können in Absprache mit dem Sponsor in Betracht gezogen werden.
12. Bekannte Metastasen im aktiven Zentralnervensystem (ZNS) und/oder karzinomatöse Meningitis. Hinweis: Probanden mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können an dieser Studie teilnehmen, wenn sie die folgenden Kriterien erfüllen: stabiler Zustand für mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis (ohne bildgebende Anzeichen einer Progression) (unter demselben Bildgebungsmodus für jede Bewertung, entweder MRT). oder CT-Scan), wobei alle neurologischen Symptome wieder dem Ausgangswert entsprechen); kein Hinweis auf neue oder ausgedehnte Hirnmetastasen; Keine Verwendung von Steroiden innerhalb von mindestens 7 Tagen vor der ersten Dosis. Eine karzinomatöse Meningitis sollte unabhängig von der klinischen Stabilität ausgeschlossen werden.
13. Aktive Autoimmunerkrankung, die eine systemische Therapie (z. B. krankheitsmodifizierende Medikamente, Kortikosteroide oder Immunsuppressiva) erfordert und innerhalb von 2 Jahren vor der ersten Dosis vorliegt. Alternative Therapien (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroide bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) gelten nicht als systemische Therapien.
14. Sie haben eine Transplantation von allogenem Gewebe oder parenchymalen Organen erhalten.
15. Eine Vorgeschichte einer früheren oder aktuellen Pneumonitis (nicht infektiös), die eine Steroidtherapie erfordert.
16. Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
17. Probanden, deren Krankengeschichte oder aktuelle abnormale Labordaten zu Verwirrung über die Studienergebnisse oder zu einer Beeinträchtigung ihrer vollständigen Teilnahme an dieser Studie führen können oder für die die Teilnahme an dieser Studie nach Einschätzung des INV nicht in ihrem besten Interesse ist.
18. Bekannte psychische Störungen oder Drogenmissbrauch, die die Einhaltung der Anforderungen dieser Studie durch den Probanden beeinträchtigen.
19. Schwangere oder stillende Frauen oder Frauen, die sich während der erwarteten Dauer dieser Studie (vom Screening-Besuch bis 180 Tage nach der letzten Dosis) auf eine Schwangerschaft oder Geburt vorbereiten.
20. Patienten, die mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren behandelt wurden (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-Antikörper-Medikamente).
21. Bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
22. Positiv (+) für Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder positiv (+) für Hepatitis-B-Kernantikörper (HBcAb) und mit Hepatitis-B-Virus-Desoxyribonukleinsäure (HBV-DNA) ≥ 2500 Kopien/ml oder 500 IE/ml, oder Vorliegen einer klinisch festgestellten aktiven Hepatitis (Patienten, deren HBV-DNA nach einer antiviralen Therapie unter die oben genannten Kriterien gesunken ist und die bereit sind, während der gesamten Studie eine antivirale Therapie zu erhalten, dürfen aufgenommen werden); Patienten mit Hepatitis C (positiv für HCV-RNA).
23. Sie haben innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis Lebendimpfstoffe erhalten.