Valutare l'efficacia e la sicurezza di HLX10 in combinazione con HLX07 in pazienti con tumori avanzati della testa e del collo

Parte 1

Criterio di inclusione:

1. I pazienti idonei devono avere almeno 18 anni di età o secondo la normativa locale E avere un'età inferiore a 80 anni.
2. Pazienti con carcinoma a cellule squamose della testa e del collo recidivante istologicamente provato (non suscettibile di opzioni di trattamento curativo locale) o metastatico con chemioterapia a base di platino precedentemente fallita ed espressione di PD-L1 (punteggio positivo combinato ≥ 1) come determinato dall'immunoistochimica ( IHC) macchia. (Il paziente deve essere in grado di fornire tessuto per l'analisi del biomarcatore PD-L1 da una biopsia centrale o escissionale; l'aspirato con ago sottile non è sufficiente.: Una biopsia appena ottenuta; entro 90 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio; è preferibile ma un campione d'archivio è accettabile.)
3. La lesione deve essere misurabile in base a RECIST, versione 1.1.
4. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1 al momento dell'ingresso nello studio.
5. In grado di fornire il consenso informato.
6. Un'aspettativa di vita superiore a tre mesi.
7. Adeguate funzioni ematologiche, come definite da: conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1500/mm3; un livello di emoglobina (Hb) ≥ 9 gm/dL; una conta piastrinica ≥ 100.000/mm3.
8. Adeguata funzionalità epatica definita da: un livello di bilirubina totale ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN); livelli di aspartato transaminasi (AST) e alanina transaminasi (ALT) ≤ 2,5 volte l'ULN o ≤ 5 volte l'ULN nelle metastasi epatiche note.
9. Funzionalità renale adeguata, come definita dalla velocità di clearance della creatinina ≥ 50 ml/minuto calcolata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault. In pazienti con peso corporeo estremo (indice di massa corporea [BMI] < 18,5 o > 30), la velocità di filtrazione glomerulare stimata (GFR) ≥ 50 ml/min calcolata utilizzando la formula Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) è accettabile.
10. Adeguata funzione cardiaca definita come frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50% misurata mediante scansione con acquisizione multigate (MUGA) o ecografia cardiaca.
11. Uso di misure contraccettive efficaci se esiste un potenziale procreativo.
12. Almeno 28 giorni da un precedente intervento chirurgico importante, precedente chemioterapia citotossica o precedente terapia con agenti sperimentali (o dispositivo medico) e radioterapia curativa o radioterapia palliativa per colpire la lesione prima della prima infusione del prodotto sperimentale.
13. In grado di seguire le procedure richieste dal protocollo dello studio e deve accettare di fornire tessuto tumorale per analisi dell'espressione della morte cellulare programmata 1 (PD-L1), stato della mutazione EGFR e valutazione del biomarcatore.

Criteri di esclusione:

1. Pazienti che presentano ancora tossicità persistenti di grado ≥ 2 derivanti da terapie precedenti.
2. Pazienti con tumori rinofaringei primari.
3. Carcinoma a cellule squamose di primaria sconosciuta nel linfonodo cervicale.

4. Condizioni mediche concomitanti instabili o incontrollate. Uno dei seguenti:

   • Infezioni sistemiche attive attualmente in trattamento con agenti antimicrobici;
   • Ipertensione scarsamente controllata (pressione arteriosa sistolica ≥ 160 mmHg o pressione arteriosa diastolica ≥100 mmHg) o scarsa compliance con agenti antiipertensivi;
   • Aritmia clinicamente significativa, angina pectoris instabile, insufficienza cardiaca congestizia (classe III o IV della New York Heart Association [NYHA]) o infarto miocardico acuto entro 12 mesi;
   • Diabete non controllato o scarsa compliance con agenti ipoglicemizzanti;
   • La presenza di ferite o ulcere cronicamente non cicatrizzate;
   • Altre malattie croniche che, a parere dello sperimentatore, potrebbero compromettere la sicurezza del paziente o l'integrità dello studio.
5. Metastasi cerebrali di nuova diagnosi o sintomatiche (i pazienti con una storia di metastasi cerebrali devono aver ricevuto un intervento chirurgico definitivo o radioterapia, devono essere clinicamente stabili e non devono assumere steroidi per l'edema cerebrale per almeno 14 giorni per essere ammessi nello studio). Gli anticonvulsivanti sono consentiti.
6. Qualsiasi tumore maligno concomitante diverso dal carcinoma a cellule basali o dal carcinoma in situ della cervice. (Possono partecipare i pazienti con un precedente tumore maligno ma senza evidenza di malattia da ≥ 3 anni).
7. Gravidanza (confermata dalla gonadotropina corionica umana beta sierica [ßHCG]) o allattamento.
8. Storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
9. Paziente che ha una storia attiva o documentata di malattia autoimmune.
10. Pazienti con epatite B attiva (titolo HBV DNA > 100 IU/mL o > 500 copie/mL) o epatite C (definita come anticorpo anti-HCV reattivo e/o HCV RNA rilevabile > 15 IU/L).
11. Paziente con una storia di malattia polmonare interstiziale.
12. Avere una condizione che richieda un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg al giorno equivalenti di prednisone) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla somministrazione del farmaco in studio. Gli steroidi per via inalatoria o topica e le dosi surrenaliche sostitutive > 10 mg di equivalenti giornalieri di prednisone sono consentiti in assenza di malattia autoimmune.
13. Pazienti che hanno fallito le terapie sistemiche con anticorpi monoclonali anti-EGFR (che hanno PD o PFS per meno di 3 mesi durante il trattamento anti-EGFR) o hanno ricevuto più di 3 linee di regimi chemioterapici sistemici.
14. Pazienti che in precedenza hanno avuto una grave reazione allergica all'anticorpo monoclonale anti-EGFR (grado CTCAE ≥3).
15. Pazienti che hanno precedentemente ricevuto la terapia del punto di controllo immunitario, inclusi ma non limitati a anti-PD1 e anti-PDL1.
16. Il paziente è il ricercatore, il sub-ricercatore o chiunque sia direttamente coinvolto nella conduzione dello studio.
17. Il paziente ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione o malattia che potrebbe confondere i risultati dello studio, o studiare o non è il miglior interesse del paziente a partecipare, secondo l'opinione dello sperimentatore.

Parte 2

Criterio di inclusione:

1. HNSCC R/M confermato istologicamente o citologicamente considerato incurabile con terapie locali.

2. Non aver ricevuto alcuna terapia antitumorale sistemica per HNSCC R/M. I pazienti che hanno ricevuto una terapia antitumorale sistemica (compresi i farmaci anticorpali anti-EGFR) come parte di un trattamento completo in stadio localmente avanzato possono essere arruolati se la terapia sistemica è stata completata per almeno 6 mesi prima della firma del modulo di consenso informato (ICF).

   • Tipi di tumore da includere: tumori primari dell'orofaringe, della cavità orale, dell'ipofaringe e della laringe.
   • I pazienti con carcinoma rinofaringeo primario non possono essere arruolati.
   • Disposto e in grado di fornire l'ICF scritto per partecipare a questo studio.
3. Età ≥ 18 anni al momento della firma dell'ICF.
4. Avere una lesione misurabile come valutato dall'INV per RECIST v1.1. Lesioni precedentemente irradiate possono essere considerate misurabili se la progressione è stata confermata in tali lesioni.
5. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1 al momento dell'arruolamento.
6. Normali funzioni degli organi principali.
7. In grado di fornire campioni di tessuto da biopsia con ago o biopsia escissionale (l'aspirazione con ago sottile è inaccettabile) per la determinazione dell'espressione di EGFR e PD-L1. I pazienti con cancro orofaringeo sono tenuti a fornire ulteriori campioni di tessuto per il test dello stato HPV (P16). I campioni di tessuto devono essere raccolti nuovamente se la quantità non è adeguata.
8. Le donne in età fertile devono risultare negative al test di gravidanza su siero entro 7 giorni prima della prima dose.
9. Le donne in età fertile devono accettare di utilizzare due metodi contraccettivi, sottoporsi a sterilizzazione o evitare rapporti eterosessuali durante il trattamento e fino a 180 giorni dopo l'ultima dose. I soggetti in età fertile si riferiscono a coloro che non sono stati sottoposti a sterilizzazione o hanno interrotto le mestruazioni da meno di 1 anno. I soggetti possono scegliere l'astinenza come misura contraccettiva se l'astinenza è il loro stile di vita normale.
10. I soggetti di sesso maschile devono accettare di adottare adeguate misure contraccettive dalla prima dose fino a 180 giorni dopo l'ultima dose. I soggetti possono scegliere l'astinenza come misura contraccettiva se l'astinenza è il loro stile di vita normale.

Criteri di esclusione:

1. Soggetti candidati alla terapia radicale locoregionale.
2. PD entro 6 mesi dal completamento della terapia sistemica radicale (compresi i farmaci anticorpali anti-EGFR) per HNSCC localmente avanzato.

3. Hanno ricevuto radioterapia (o altre terapie non sistemiche) entro 2 settimane prima della prima dose o hanno ancora eventi avversi correlati al trattamento precedente che non si sono completamente ripresi (ad esempio, a ≤ grado 1 o al basale).

   • I soggetti con neuropatia di grado ≤ 2 o alopecia di grado ≤ 2 o parametri di laboratorio che soddisfano l'articolo 6 dei criteri di inclusione non sono soggetti a questo criterio di esclusione e possono essere arruolati.
   • Per i soggetti sottoposti a intervento chirurgico maggiore, la tossicità o le complicanze correlate all'intervento chirurgico devono essere completamente recuperate prima della prima dose. L'intervento chirurgico principale in questo studio è definito come un intervento chirurgico che richiede almeno 3 settimane di recupero affinché un soggetto possa ricevere il trattamento in questo studio.
4. Attualmente in trattamento con un altro studio clinico o hanno ricevuto un trattamento con altri IP o dispositivi medici entro 4 settimane prima della prima dose. I soggetti che si trovano nel periodo di follow-up dello studio clinico precedente (non nel periodo di trattamento dello studio) possono essere arruolati.
5. Aspettativa di vita inferiore a 3 mesi e/o rapida progressione della malattia (ad es. sanguinamento tumorale, dolore neoplastico incontrollato) come giudicato dall'INV.
6. Infarto miocardico o aritmia scarsamente controllata (inclusi intervalli QTc ≥ 450 ms per i maschi e ≥ 470 ms per le femmine) (gli intervalli QTc sono calcolati con la formula di Fridericia) nei 6 mesi precedenti la prima dose.
7. Insufficienza cardiaca di classe da III a IV secondo la classificazione della New York Heart Association (NYHA) o frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50% mediante color Doppler cardiaco.
8. Soggetti con ipertensione non adeguatamente controllata (pressione arteriosa sistolica ≥ 150 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica ≥ 100 mmHg), che mostrano una storia di crisi ipertensive o encefalopatia ipertensiva.
9. Trombosi arteriosa/venosa o eventi tromboembolici, inclusa l'embolia polmonare, si sono verificati nei 6 mesi precedenti la prima dose.
10. - Soggetti che hanno una diagnosi di immunodeficienza o stanno ricevendo un trattamento sistemico con steroidi o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose. I corticosteroidi possono essere utilizzati come farmaci profilattici per l'anafilassi (ad esempio, mezzo di contrasto per via endovenosa) o per la gestione profilattica degli eventi avversi correlati alla chemioterapia come specificato nel protocollo. I corticosteroidi a dosi fisiologiche sono consentiti previa consultazione con lo sponsor.
11. Altri tumori maligni diagnosticati e/o trattati entro 3 anni prima della prima dose ad eccezione di: carcinoma basocellulare della pelle trattato in modo curativo, carcinoma a cellule squamose della pelle, carcinoma cervicale radicalmente asportato in situ e carcinoma mammario radicalmente asportato in situ . Altre eccezioni possono essere prese in considerazione in consultazione con lo sponsor.
12. Metastasi attive note del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa. Nota: i soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a questo studio quando soddisfano i seguenti criteri: condizione stabile per almeno 4 settimane prima della prima dose (che non mostrano alcuna evidenza di progressione di imaging (sotto la stessa modalità di imaging per ogni valutazione, o MRI o TAC), con tutti i sintomi neurologici riportati al basale); nessuna evidenza di metastasi cerebrali nuove o espanse; nessun uso di steroidi entro almeno 7 giorni prima della prima dose. La meningite carcinomatosa deve essere esclusa indipendentemente dalla stabilità clinica.
13. Malattia autoimmune attiva che richiede una terapia sistemica (ad es. Farmaci modificanti la malattia, corticosteroidi o immunosoppressori) presente entro 2 anni prima della prima dose. Terapie alternative (ad es. tiroxina, insulina o corticosteroidi fisiologici per insufficienza surrenalica o ipofisaria) non sono considerate terapie sistemiche.
14. Hanno ricevuto il trapianto di tessuti allogenici o organi parenchimali.
15. Una storia di polmonite precedente o attuale (non infettiva) che richiede una terapia steroidea.
16. Infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
17. Soggetti la cui storia medica o dati di laboratorio anomali attuali possono causare confusione sui risultati dello studio o interferenze nella loro piena partecipazione a questo studio, o per i quali la partecipazione a questo studio non è nel loro migliore interesse come valutato dall'INV.
18. Disturbi mentali noti o abuso di droghe che interferiranno con la conformità del soggetto ai requisiti di questo studio.
19. Donne in gravidanza o in allattamento, o coloro che si preparano a rimanere incinta o partorire durante la durata prevista di questo studio (dalla visita di screening a 180 giorni dopo l'ultima dose).
20. Pazienti che sono stati trattati con inibitori del checkpoint immunitario (inclusi ma non limitati a farmaci anticorpali anti-PD-1 o anti-PD-L1).
21. Storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
22. Positivo (+) per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) o positivo (+) per l'anticorpo centrale dell'epatite B (HBcAb) e con acido desossiribonucleico del virus dell'epatite B (HBV-DNA) ≥ 2500 copie/mL o 500 UI/mL, o presenza di epatite attiva determinata clinicamente (i pazienti il ​​cui HBV-DNA è sceso al di sotto dei criteri di cui sopra dopo la terapia antivirale e che sono disposti a ricevere la terapia antivirale durante lo studio possono essere arruolati); pazienti con epatite C (positivi per HCV-RNA).
23. Hanno ricevuto vaccini vivi entro 30 giorni prima della prima dose.