Tato stránka byla automaticky přeložena a přesnost překladu není zaručena. Podívejte se prosím na anglická verze pro zdrojový text.

Včasné zahájení perorální terapie cyklosporinem a eltrombopagem pro léčbu naivní těžké aplastické anémie (SAA)

17. února 2026 aktualizováno: National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)

Pozadí:

Těžká aplastická anémie (SAA) je vzácné a závažné onemocnění krve. Způsobuje, že se imunitní systém obrací proti buňkám kostní dřeně. Standardní léčba SSA je kombinací 3 léků (Cyklosporin [CsA], Eltrombopag [EPAG] a koňský antithymocytární globulin [h-ATG]). Výzkumníci chtějí zjistit, zda je užitečné začít u lidí s nižší dávkou CsA s EPAG před podáním h-ATG.

Objektivní:

Zjistit, zda je včasné zahájení perorální terapie CsA a EPAG bezpečné a účinné u lidí, kteří mají SAA a nebyli léčeni imunosupresivní terapií a EPAG.

Způsobilost:

Lidé ve věku 3 let a starší s SAA

Design:

Účastníci budou promítáni:

zdravotní historie

fyzická zkouška

elektrokardiogram

krevní testy

rodinná historie

biopsie kostní dřeně

současné léky.

Účastníci mohou být prověřováni na dálku prostřednictvím telefonické konference.

Účastníci budou užívat nižší perorální dávku CsA a EPAG. Budou užívat CsA dvakrát denně po dobu 6 měsíců. Budou užívat EPAG po dobu 6 měsíců. Ti, kteří nemohou navštívit klinické centrum NIH do 72 hodin, začnou léky užívat doma. Budou mít týdenní telefonní hovory se zaměstnanci NIH, dokud nenavštíví klinické centrum.

Účastníci mohou získat h-ATG v klinickém centru po dobu 4 dnů. K tomu budou mít umístěnou středovou čáru. Jedná se o plastovou hadičku zasunutou do krční, hrudní nebo pažní žíly.

Účastníci budou během studie opakovat většinu screeningových testů.

Účastníci budou mít následné návštěvy v klinickém centru po 3 měsících, 6 měsících a ročně po dobu 5 let po zahájení studie....

Přehled studie

Postavení

Nábor

Podmínky

Intervence / Léčba

Detailní popis

Těžká aplastická anémie (SAA) je život ohrožující selhání kostní dřeně charakterizované pancytopenií a hypocelulární dření. Alogenní transplantace kostní dřeně je kurativní u mladších pacientů, ale vyšší věk a/nebo nedostatek vhodného dárce mají omezenou aplikaci tohoto postupu. Jako alternativa k transplantaci poskytuje imunosupresivní léčba (IST) trvalé remise a podobné dlouhodobé přežití [1]. Přibližně u 2/3 pacientů, kteří dostávají IST s koňským anti-thymocytárním globulinem (h-ATG) a cyklosporinem (CsA), se krevní obraz obnoví, ale 25–30 % nereaguje a u 30–40 % dojde k relapsu. Pravděpodobným vysvětlením částečného zotavení a relapsu je neúplná eliminace autoreaktivních T buněk a nedostatečná rezerva kmenových buněk.

Trombopoetin (TPO) je klíčovým regulátorem obnovy a přežití hematopoetických kmenových buněk. Aby se zlepšila míra hematologické odpovědi, naše skupina hodnotila přidání eltrombopagu (EPAG), syntetického mimetika TPO, k IST při léčbě na (SqrRoot) ve SAA. Tato kombinace dosáhla vyšší míry kompletní odpovědi na přibližně 50 % a celkové míry odpovědi na 80 %, obě lepší než historické kontroly [2]. Tento režim získal schválení FDA v listopadu 2018. Kombinovaná léčba je nyní testována v evropské randomizované studii. Kromě toho byly mezinárodně vyvinuty protokoly, které určují, zda EPAG a CsA bez ATG postačují ke zlepšení krevního obrazu v zemích, kde ATG není k dispozici.

Dlouhodobé komplikace, relaps a klonální evoluce, nebyly po přidání EPAG horší než v naší historické kohortě, ale stále zůstávají problémem. Klonální evoluce se vyskytuje u 10–15 % pacientů a je definována jako rozvoj myelodysplastického syndromu nebo akutní myeloidní leukémie s charakteristickými cytogenetickými abnormalitami aneuploidie, zejména monosomie 7 nebo delece 7q. Neexistují žádné prediktivní nástroje k identifikaci pacientů s vyšším rizikem jedné z těchto dvou dlouhodobých příhod.

Vzhledem k tomu, že SAA je vzácné onemocnění, bylo doporučeno, aby léčba probíhala ve specializovaném centru. Běžné jsou však prodlevy v dosažení takových center a zahájení terapie. Podle současného chápání nemoci probíhá v tomto období imunitní destrukce buněk, což pravděpodobně má dopad na krátkodobé i dlouhodobé výsledky. Navrhujeme včasné zahájení nižších dávek CsA (2 mg/kg/den) a EPAG ke snížení probíhající imunitní destrukce a stimulaci HSPC, zatímco čekáme na úplné zpracování a přesun do klinického centra (CC).

Cílem této studie je otestovat proveditelnost a bezpečnost zahájení perorální terapie před příjezdem do NIH na základě diagnostických testů provedených místními lékaři a interpretací zdejších odborníků. Léčba bude zahájena na dálku, ale pod úplným vedením a dohledem výzkumného týmu na pobočce hematologie. Všichni pacienti kromě těch, kteří dosáhnou kompletní odpovědi, dostanou po dokončení práce zde v CC standardní třílékový režim. Primárním cílovým bodem studie bude posouzení proveditelnosti a bezpečnosti jako kombinovaného měřítka chybné diagnózy, nedodržování režimu nebo nezavedení péče v klinickém centru do 8 týdnů od zahájení léčby a TRSAE (závažné nežádoucí účinky související s léčbou) . Sekundárními cílovými body jsou míry odezvy v orientačních časových bodech, relaps, celkové přežití a klonální evoluce.

Typ studie

Intervenční

Zápis (Odhadovaný)

80

Fáze

  • Fáze 2

Kontakty a umístění

Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.

Studijní kontakt

  • Jméno: Olga J Rios, R.N.
  • Telefonní číslo: (301) 496-4462
  • E-mail: olga.rios@nih.gov

Studijní záloha kontaktů

Studijní místa

  • Spojené státy
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Spojené státy, 20892
        • Nábor
        • National Institutes of Health Clinical Center
        • Kontakt:
          • For more information at the NIH Clinical Center contact Office of Patient Recruitment (OPR)
          • Telefonní číslo: TTY8664111010 800-411-1222
          • E-mail: prpl@cc.nih.gov

Kritéria účasti

Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.

Kritéria způsobilosti

Věk způsobilý ke studiu

3 roky a starší (Dítě, Dospělý, Starší dospělý)

Přijímá zdravé dobrovolníky

Ne

Popis

  • KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:

    1. Věk >= 3 roky
    2. Hmotnost > 12 kg
    3. Těžká aplastická anémie:

  • Celularita kostní dřeně < 30 % (kromě lymfocytů) A Alespoň dvě z následujících:

    • Absolutní počet neutrofilů <500/mikrolitr
    • Počet krevních destiček <20 000/mikrolitr
    • Absolutní počet retikulocytů <60 000/mikrolitr

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

  1. Známá diagnóza nebo vysoké podezření na Fanconiho anémii nebo jiný konstituční syndrom selhání dřeně
  2. Důkazy o klonální poruše cytogenetiky provedené během 12 týdnů od vstupu do studie zahrnující chromozom 7 nebo komplexní karyotyp. Pacient nebude vyřazen, pokud cytogenetika není provedena nebo probíhá
  3. Průběh předchozí imunosupresivní terapie (ATG, cyklosporin, alemtuzumab a vysoké dávky cyklofosfamidu) nebo eltrombopag
  4. SGOT nebo SGPT >2,5násobek horní hranice normálu nebo celkového bilirubinu >1,5násobek horní hranice normálu
  5. Subjekty s jaterní cirhózou (jak určil zkoušející).
  6. Jedinci s virem lidské imunodeficience (HIV), kteří nedostávají antiretrovirovou terapii, mají detekovatelnou virovou zátěž HIV RNA a počet buněk CD4 <200/mikrolitr, nebo jsou na antiretrovirové terapii, která interaguje se studovanými léky. subjekty nebudou vyloučeny, pokud testování na HIV probíhá nebo není dostupné.
  7. Rychlost glomerulární filtrace (GFR) <40 ml/min/1,73 m^2
  8. Hypersenzitivita na EPAG nebo jeho složky
  9. Infekce nereaguje adekvátně na vhodnou léčbu
  10. Moribundní stav nebo souběžné jaterní, ledvinové, srdeční, neurologické, plicní, infekční nebo metabolické onemocnění takové závažnosti, že by bránilo pacientovi tolerovat protokolární terapii, nebo že je pravděpodobné úmrtí během 7-10 dnů
  11. Potenciální jedinci s rakovinou, kteří jsou na aktivní chemoterapeutické léčbě nebo užívají léky s hematologickými účinky, nebudou způsobilí
  12. Neschopnost porozumět výzkumné povaze studie nebo dát informovaný souhlas nebo nemá zákonně oprávněného zástupce nebo náhradníka, který by mohl poskytnout informovaný souhlas.
  13. Neschopnost polykat
  14. Nelze se zúčastnit audio/video telekomunikace
  15. Neschopnost odeslat studovaný lék účastníkovi

  16. Anamnéza nebo současná diagnóza srdečního onemocnění naznačující významné riziko bezpečnosti pro pacienty účastnící se studie, jako je nekontrolované nebo významné srdeční onemocnění,

    včetně některého z následujících: Nedávný infarkt myokardu (během posledních 6 měsíců), nekontrolované městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris (během posledních 6 měsíců), klinicky významné (symptomatické) srdeční arytmie (např. setrvalá komorová tachykardie a klinicky významná druhá nebo třetí stupně AV blokáda bez kardiostimulátoru.), dlouhé QT

    syndrom, rodinná anamnéza idiopatické náhlé smrti, vrozený syndrom dlouhého QT intervalu nebo další rizikové faktory pro abnormalitu srdeční repolarizace, jak určí zkoušející.

  17. Porucha srdeční funkce, jako je: Korigovaný QTc > 450 ms pomocí Fridericia korekce (QTcF) na screeningovém EKG (s použitím trojitého EKG), jiné klinicky významné kardiovaskulární onemocnění (např. nekontrolovaná hypertenze, labilní hypertenze v anamnéze), historie známých strukturálních abnormalit (např. kardiomyopatie).
  18. Souběžná účast ve zkoumané studii během 30 dnů před zařazením nebo během 5 poločasů hodnoceného přípravku, podle toho, co je delší. Poznámka: paralelní zápis do registru onemocnění je povolen.
  19. Známé trombofilní rizikové faktory. Výjimka: Subjekty, u kterých potenciální přínosy účasti ve studii převažují nad potenciálními riziky tromboembolických příhod, jak určil zkoušející.

  20. Ženy ve fertilním věku, definované jako všechny ženy fyziologicky schopné otěhotnět, pokud nepoužívají základní metody antikoncepce při dávkování studované léčby. Mezi základní metody antikoncepce patří:

    - Úplná abstinence (pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulace, symptotermální, poovulace

    metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce

    • Sterilizace žen (prodělala chirurgickou bilaterální ooforektomii s nebo bez hysterektomie), totální hysterektomii nebo podvázání vejcovodů alespoň šest týdnů před zahájením studijní léčby. V případě samotné ooforektomie pouze tehdy, když je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny
    • Mužská sterilizace (nejméně 6 měsíců před screeningem). Mužský partner po vasektomii by měl být jediným partnerem pro tento subjekt
    • Bariérové ​​metody antikoncepce: kondom nebo okluzivní čepice. Pro Spojené království: se spermicidní pěnou/gelem/filmem/krémem/vaginálním čípkem

    • Použití perorálních, injekčních nebo implantovaných hormonálních metod antikoncepce nebo zavedení nitroděložního tělíska (IUD) nebo nitroděložního systému (IUS) nebo jiných forem hormonální antikoncepce, které mají srovnatelnou účinnost (míra selhání <1 %), například hormonální vaginální kroužek nebo transdermální hormonální antikoncepce.

      • V případě užívání perorální antikoncepce by ženy měly být stabilní na stejné pilulce po dobu minimálně 3 měsíců před zahájením studie.
  21. Ženy, které jsou kojící nebo těhotné (pozitivní těhotenský test na B-lidský choriový gonadotropin (B-hCG) v séru nebo moči) při screeningu nebo před podáním dávky v den 1
  22. Sexuálně aktivní muži, pokud nepoužijí kondom během pohlavního styku při užívání léku během léčby a po dobu 7 dnů po ukončení léčby (a dalších 12 týdnů [pro genotoxické sloučeniny]) a neměli by v tomto období zplodit dítě. Kondom musí používat i muži po vasektomii a také při styku s mužským partnerem, aby se zabránilo transportu drogy spermatem.

Studijní plán

Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.

Jak je studie koncipována?

Detaily designu

  • Primární účel: Léčba
  • Přidělení: Nerandomizované
  • Intervenční model: Přiřazení jedné skupiny
  • Maskování: Žádné (otevřený štítek)

Zbraně a zásahy

Skupina účastníků / Arm
Intervence / Léčba
Experimentální: Účastníci s těžkou aplastickou anémií při časném zahájení léčby cyklosporinem a eltrombopagem

Účastníci s těžkou aplastickou anémií (SAA), kteří dosud nebyli léčeni, začínají s cyklosporinem (CsA) 1. den v dávce 2 mg/kg/den. Při zahájení léčby koňským anti-thymocytárním globulinem (h-ATG) se dávka zvyšuje na 3 mg/kg každých 12 hodin u osob ≥12 let (celkem 6 mg/kg/den) a na 6 mg/kg každých 12 hodin u osob <12 let (celkem 12 mg/kg/den). Používá se skutečná tělesná hmotnost, pokud nepřesahuje 125 % ideální tělesné hmotnosti (IBW), v takovém případě se uplatňuje upravená IBW. CsA se titruje na hladinu v minimální koncentraci 200–400 mcg/l. Po 6 měsících respondenti snižují dávku na 2 mg/kg/den až do 24 měsíců, s návratem k plné dávce v případě relapsu. h-ATG se podává v dávce 40 mg/kg/den po dobu 4 dnů intravenózně, pokud pacient již nevykazuje kompletní odpověď při počáteční návštěvě NIH po vzdálené perorální léčbě.

Eltrombopag (EPAG) se zahajuje 1. den v dávce 150 mg/den pro věk 12–17 let, 75 mg/den pro věk 6–11 let a 2,5 mg/kg/den pro věk 3–5 let. U pacientů z východní a jihovýchodní Asie se počáteční dávky snižují na 75 mg/den (věk 12–85 let), 37,5 mg/den (věk 6–11 let) a 1,25 mg/kg/den (věk 3–5 let).
Lék: Eltrombopag
Mezi 12 a 17 lety (dávka 150 mg pro dospělé) Mezi 6 a 11 lety (75 mg) Mezi 3 a 5 lety (2,5 mg/kg)
Ostatní jména:
  • EPAG
Lék: Cyklosporin
Den 1 do začátku h-ATG: 2 mg/kg/den ústy (všechny subjekty) Začátek h-ATG do měsíce 6: 3 mg/kg/dávka ústy podávaná každých 12 hodin (12 let a více) 6 mg/kg /dávka ústy podávaná každých 12 hodin (méně než 12 let) Měsíc 6 až 24: Dávkování bude upraveno na základě odpovědi
Ostatní jména:
  • ČsA
Lék: Kůň-Anti-thymocyte-globulin
h-ATG v dávce 40 mg/kg/den po dobu 4 dnů (intravenózně po dobu přibližně 4 hodin denně) Poznámka: Vynecháno u pacientů, kteří dosáhli kompletní odpovědi při úvodní návštěvě NIH po zahájení perorální léčby na dálku
Ostatní jména:
  • H-ATG
Experimentální: Rozšířená kohorta

Účastníci s těžkou aplastickou anémií (SAA), kteří dosud nebyli léčeni, začínají s cyklosporinem (CsA) v den 1 dávkou 2 mg/kg/den. Při zahájení léčby koňským anti-thymocytárním globulinem (h-ATG) se dávka zvyšuje na 3 mg/kg každých 12 hodin pro osoby ≥12 let (celkem 6 mg/kg/den) a na 6 mg/kg každých 12 hodin pro osoby <12 let (celkem 12 mg/kg/den). Používá se skutečná tělesná hmotnost, pokud není >125 % ideální tělesné hmotnosti (IBW), v takovém případě se použije upravená IBW. CsA se titruje na hladinu v minimu 200–400 mcg/l. Po 6 měsících respondenti snižují dávku na 2 mg/kg/den až do 24 měsíců, s návratem k plné dávce v případě relapsu. h-ATG se podává v dávce 40 mg/kg/den po dobu 4 dnů intravenózně, pokud pacient již nevykazuje úplnou odpověď při počáteční návštěvě NIH po vzdálené perorální terapii.

Eltrombopag (EPAG) se zahajuje v den 1 dávkou 150 mg/den pro věk 12–17 let, 75 mg/den pro věk 6–11 let a 2,5 mg/kg/den pro věk 3–5 let. U pacientů z východní a jihovýchodní Asie se počáteční dávky snižují na 75 mg/den (věk 12–85 let), 37,5 mg/den (věk 6–11 let) a 1,25 mg/kg/den (věk 3–5 let).
Lék: Eltrombopag
Mezi 12 a 17 lety (dávka 150 mg pro dospělé) Mezi 6 a 11 lety (75 mg) Mezi 3 a 5 lety (2,5 mg/kg)
Ostatní jména:
  • EPAG
Lék: Cyklosporin
Den 1 do začátku h-ATG: 2 mg/kg/den ústy (všechny subjekty) Začátek h-ATG do měsíce 6: 3 mg/kg/dávka ústy podávaná každých 12 hodin (12 let a více) 6 mg/kg /dávka ústy podávaná každých 12 hodin (méně než 12 let) Měsíc 6 až 24: Dávkování bude upraveno na základě odpovědi
Ostatní jména:
  • ČsA
Lék: Kůň-Anti-thymocyte-globulin
h-ATG v dávce 40 mg/kg/den po dobu 4 dnů (intravenózně po dobu přibližně 4 hodin denně) Poznámka: Vynecháno u pacientů, kteří dosáhli kompletní odpovědi při úvodní návštěvě NIH po zahájení perorální léčby na dálku
Ostatní jména:
  • H-ATG

Co je měření studie?

Primární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Počet účastníků splňujících kritéria bezpečnosti a proveditelnosti během léčebného období studie s perorální léčbou (nízká dávka cyklosporinu a eltrombopag) až do zahájení standardní léčby (koňský anti-thymocytární globulin)
Časové okno: Až 12 týdnů od zahájení perorální léčby (nízká dávka cyklosporinu a eltrombopag)
Pro primární cíl této studie je léčba definována jako "proveditelná" pro účastníka, pokud splňuje bezpečnostní a proveditelnostní kritéria. Bezpečnostní a proveditelnostní kritéria jsou složeným měřítkem definovaným jako TRSAE, chybná a změněná diagnóza a nedodržování režimu nebo selhání při zajištění péče v Národním ústavu klinického zdraví. Doba léčby ve studii je definována jako trvání od zahájení perorální léčby (nízká dávka Cyklosporinu a Eltrombopagu) do začátku standardní léčby (Den 1 podání koňského anti-thymocytárního globulinu).
Až 12 týdnů od zahájení perorální léčby (nízká dávka cyklosporinu a eltrombopag)

Sekundární výstupní opatření

Měření výsledku
Časové okno
Relaps
Časové okno: V 1., 2., 3., 6. a 12. měsíci a poté každý rok
V 1., 2., 3., 6. a 12. měsíci a poté každý rok
Hematologická odpověď
Časové okno: V 1, 2, 3, 6 a 12 měsících a poté každý rok
V 1, 2, 3, 6 a 12 měsících a poté každý rok
Klonální evoluce k PNH, klonální chromosomální populace v kostní dřeni, myelodysplazie morfologií nebo akutní leukémie
Časové okno: Po 1, 2, 3, 6 a 12 měsících a následně každý rok
Po 1, 2, 3, 6 a 12 měsících a následně každý rok
Celkové přežití
Časové okno: Po 5 letech (60 měsících)
Po 5 letech (60 měsících)
Hematologická odpověď u relabujících subjektů, které znovu zahajují léčbu cyklosporinem a/nebo eltrombopagem
Časové okno: Po 1, 2, 3, 6 a 12 měsících a následně každoročně
Po 1, 2, 3, 6 a 12 měsících a následně každoročně
Svoboda od h-ATG
Časové okno: Po 1, 2, 3, 6 a 12 měsících a poté každoročně
Po 1, 2, 3, 6 a 12 měsících a poté každoročně

Spolupracovníci a vyšetřovatelé

Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.

Sponzor

National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)

Vyšetřovatelé

  • Vrchní vyšetřovatel: Bhavisha A Patel, M.D., National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)

Publikace a užitečné odkazy

Osoba odpovědná za zadávání informací o studiu tyto publikace poskytuje dobrovolně. Mohou se týkat čehokoli, co souvisí se studiem.

Užitečné odkazy

Termíny studijních záznamů

Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.

Hlavní termíny studia

Začátek studia (Aktuální)

7. května 2020

Primární dokončení (Aktuální)

18. prosince 2024

Dokončení studie (Odhadovaný)

18. prosince 2033

Termíny zápisu do studia

První předloženo

10. března 2020

První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality

10. března 2020

První zveřejněno (Aktuální)

11. března 2020

Aktualizace studijních záznamů

Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)

9. března 2026

Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality

17. února 2026

Naposledy ověřeno

1. února 2026

Více informací

Termíny související s touto studií

Klíčová slova

Další relevantní podmínky MeSH

Další identifikační čísla studie

  • 200033
  • 20-H-0033

Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)

Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?

ANO

Časový rámec sdílení IPD

Začíná přibližně 6 měsíců po zveřejnění a je k dispozici na dobu neurčitou.

Kritéria přístupu pro sdílení IPD

Data mohou být podle potřeby sdílena prostřednictvím otevřeného nebo uzavřeného úložiště.

Typ podpůrných informací pro sdílení IPD

  • PROTOKOL STUDY
  • MÍZA
  • ICF

Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty

Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA

Ano

Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA

Ne

Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .

Klinické studie na Eltrombopag

Prohledejte podobné pokusy

Sponzoři a spolupracovníci

Zdravotní podmínky

Drogové intervence

CROs by country

CROs in Algeria

Podmínky

Vzácné nemoci

Drogové intervence

Doplňky stravy

Sponzor / Spolupracovníci

Místa

Předplatit