Раннее начало пероральной терапии циклоспорином и элтромбопагом при ранее нелеченной тяжелой апластической анемии (САА)
Задний план:
Тяжелая апластическая анемия (САА) — редкое и серьезное заболевание крови. Это заставляет иммунную систему поворачиваться против клеток костного мозга. Стандартным лечением САС является комбинация 3 препаратов (циклоспорин [CsA], элтромбопаг [EPAG] и лошадиный антитимоцитарный глобулин [h-ATG]). Исследователи хотят увидеть, полезно ли начинать людям с более низкой дозы CsA с EPAG, прежде чем давать им h-ATG.
Задача:
Выяснить, является ли раннее начало пероральной терапии CsA и EPAG безопасным и эффективным у людей с SAA, которые не проходили курс иммуносупрессивной терапии и EPAG.
Право на участие:
Люди в возрасте 3 лет и старше с САА
Дизайн:
Участников будут проверять:
история болезни
медицинский осмотр
ЭКГ
анализы крови
история семьи
биопсия костного мозга
актуальные лекарства.
Участники могут быть проверены удаленно посредством телефонной конференции.
Участники будут принимать более низкую пероральную дозу CsA и EPAG. Они будут принимать CsA два раза в день в течение 6 месяцев. Они возьмут EPAG на 6 месяцев. Те, кто не сможет посетить Клинический центр NIH в течение 72 часов, начнут принимать лекарства дома. У них будут еженедельные телефонные звонки с персоналом NIH, пока они не посетят Клинический центр.
Участники могут получить h-ATG в Клиническом центре в течение 4 дней. Для этого у них будет размещена центральная линия. Это пластиковая трубка, вставленная в вену шеи, грудной клетки или руки.
Участники будут повторять большинство скрининговых тестов на протяжении всего исследования.
Участники будут иметь последующие визиты в Клинический центр через 3 месяца, 6 месяцев и ежегодно в течение 5 лет после начала исследования....
Обзор исследования
Статус
Условия
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Тяжелая апластическая анемия (САА) представляет собой угрожающую жизни недостаточность костного мозга, характеризующуюся панцитопенией и гипоцеллюлярным поражением костного мозга. Аллогенная трансплантация костного мозга эффективна у молодых пациентов, но пожилой возраст и/или отсутствие подходящего донора ограничивают применение этой процедуры. Иммуносупрессивная терапия (ИСТ) в качестве альтернативы трансплантации обеспечивает стойкие ремиссии и аналогичную долгосрочную выживаемость [1]. Приблизительно у 2/3 пациентов, получающих ИСТ с лошадиным антитимоцитарным глобулином (h-ATG) и циклоспорином (CsA), наблюдается восстановление показателей крови, но у 25–30% не наблюдается ответа, а у 30–40% возникает рецидив. Вероятным объяснением частичного выздоровления и рецидива является неполная элиминация аутореактивных Т-клеток и недостаточный резерв стволовых клеток.
Тромбопоэтин (ТПО) является ключевым регулятором обновления и выживания гемопоэтических стволовых клеток. Чтобы улучшить частоту гематологического ответа, наша группа оценивала добавление элтромбопага (ЭПАГ), синтетического миметика ТПО, к ИСТ при лечении на(SqrRoot) и SAA. Эта комбинация позволила достичь более высокой частоты полного ответа примерно до 50% и общей частоты ответа до 80%, что выше, чем в предыдущем контроле [2]. Этот режим был одобрен FDA в ноябре 2018 года. Комбинированная терапия сейчас тестируется в европейском рандомизированном исследовании. Кроме того, на международном уровне были разработаны протоколы для определения того, достаточно ли EPAG и CsA без ATG для улучшения показателей крови в странах, где ATG недоступен.
Долгосрочные осложнения, рецидив и клональная эволюция были не хуже при добавлении EPAG, чем в нашей исторической когорте, но все еще остаются проблемой. Клональная эволюция встречается у 10-15% больных и определяется как развитие миелодиспластического синдрома или острого миелоидного лейкоза с характерными цитогенетическими аномалиями анеуплоидии, особенно моносомией 7 или делецией 7q. Не существует прогностических инструментов для выявления пациентов с более высоким риском любого из этих двух долгосрочных событий.
Поскольку САА является редким заболеванием, лечение рекомендуется проводить в специализированном центре. Однако задержки с обращением в такие центры и началом терапии являются обычным явлением. Согласно текущему пониманию болезни, в этот период продолжается иммунное разрушение клеток, что, вероятно, влияет как на краткосрочные, так и на долгосрочные результаты. Мы предлагаем раннее начало более низкой дозы CsA (2 мг/кг/день) и EPAG, чтобы уменьшить продолжающееся разрушение иммунной системы и стимулировать HSPC, ожидая полной обработки и перевода в клинический центр (CC).
Целью этого исследования является проверка осуществимости и безопасности начала пероральной терапии до прибытия в Национальный институт здоровья на основе диагностических тестов, проведенных местными врачами, и интерпретации местных экспертов. Лечение будет начато дистанционно, но под полным руководством и наблюдением исследовательской группы отделения гематологии. Все пациенты, кроме тех, у кого достигнут полный ответ, будут получать стандартную схему из трех препаратов после завершения работы здесь, в ЦК. Первичной конечной точкой исследования будет оценка осуществимости и безопасности как комбинированной меры ошибочного диагноза, несоблюдения режима или невозможности оказания помощи в клиническом центре в течение 8 недель после начала лечения и TRSAE (серьезные побочные эффекты, связанные с лечением). . Вторичными конечными точками являются частота ответа в контрольные моменты времени, рецидив, общая выживаемость и клональная эволюция.
Тип исследования
Регистрация (Оцененный)
Фаза
- Фаза 2
Контакты и местонахождение
Контакты исследования
- Имя: Olga J Rios, R.N.
- Номер телефона: (301) 496-4462
- Электронная почта: olga.rios@nih.gov
Учебное резервное копирование контактов
- Имя: Bhavisha A Patel, M.D.
- Номер телефона: (301) 402-3477
- Электронная почта: bhavisha.patel@nih.gov
Места учебы
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Соединенные Штаты, 20892
- Рекрутинг
- National Institutes of Health Clinical Center
-
Контакт:
- For more information at the NIH Clinical Center contact Office of Patient Recruitment (OPR)
- Номер телефона: TTY8664111010 800-411-1222
- Электронная почта: prpl@cc.nih.gov
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Описание
КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:
- Возраст >= 3 лет
- Вес> 12 кг
- Тяжелая апластическая анемия:
Клеточность костного мозга <30% (исключая лимфоциты) И по крайней мере два из следующих:
- Абсолютное количество нейтрофилов <500/мкл
- Количество тромбоцитов <20 000/мкл
- Абсолютное количество ретикулоцитов <60 000/мкл
КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:
- Известный диагноз или сильное подозрение на анемию Фанкони или другой синдром конституциональной недостаточности костного мозга
- Доказательства клонального нарушения цитогенетики, полученные в течение 12 недель после включения в исследование с участием хромосомы 7 или сложного кариотипа. Пациент не будет исключен, если цитогенетика не сделана или находится на рассмотрении.
- Курс предшествующей иммуносупрессивной терапии (АТГ, циклоспорин, алемтузумаб и высокие дозы циклофосфамида) или элтромбопаг
- SGOT или SGPT> в 2,5 раза выше верхней границы нормы или общий билирубин> в 1,5 раза выше верхней границы нормы
- Субъекты с циррозом печени (по определению исследователя).
- Субъекты с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), которые не получают антиретровирусную терапию, имеют определяемую вирусную нагрузку РНК ВИЧ и число клеток CD4 <200/мкл или проходят антиретровирусную терапию, взаимодействующую с исследуемыми препаратами. субъекты не будут исключены, если тестирование на ВИЧ ожидается или недоступно.
- Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) <40 мл/мин/1,73 м^2
- Повышенная чувствительность к EPAG или его компонентам.
- Инфекция, не отвечающая адекватно на соответствующую терапию
- Умирающий статус или сопутствующие печеночные, почечные, сердечные, неврологические, легочные, инфекционные или метаболические заболевания такой тяжести, что это исключает способность пациента переносить протокольную терапию, или что вероятна смерть в течение 7-10 дней.
- Потенциальные субъекты с раком, которые находятся на активном химиотерапевтическом лечении или принимают препараты с гематологическими эффектами, не будут иметь права.
- Неспособность понять исследовательский характер исследования или дать информированное согласие, или отсутствие законного представителя или суррогатного лица, которое может дать информированное согласие.
- Неспособность глотать
- Невозможно участвовать в аудио/видео телекоммуникациях
- Невозможность отправить исследуемый препарат участнику
История или текущий диагноз сердечного заболевания, указывающего на значительный риск безопасности для пациентов, участвующих в исследовании, например неконтролируемое или серьезное сердечное заболевание,
включая любое из следующего: недавно перенесенный инфаркт миокарда (в течение последних 6 месяцев), неконтролируемая застойная сердечная недостаточность, нестабильная стенокардия (в течение последних 6 месяцев), клинически значимые (симптоматические) сердечные аритмии (например, устойчивая желудочковая тахикардия и клинически значимая вторая или третья АВ-блокада степени без кардиостимулятора.), длинный интервал QT
синдром, семейный анамнез идиопатической внезапной смерти, врожденный синдром удлиненного интервала QT или дополнительные факторы риска нарушения сердечной реполяризации, установленные исследователем.
- Нарушение сердечной функции, например: корригированный интервал QTc>450 мс с помощью коррекции Фридериции (QTcF) на скрининговой ЭКГ (с использованием трех повторов ЭКГ), другие клинически значимые сердечно-сосудистые заболевания (например, неконтролируемая артериальная гипертензия, лабильная артериальная гипертензия в анамнезе), известные структурные аномалии в анамнезе (например. кардиомиопатия).
- Одновременное участие в исследовательском исследовании в течение 30 дней до регистрации или в течение 5 периодов полураспада исследуемого продукта, в зависимости от того, что дольше. Примечание: разрешена параллельная регистрация в регистре заболеваний.
- Известные тромбофилические факторы риска. Исключение: Субъекты, для которых потенциальные выгоды от участия в исследовании перевешивают потенциальные риски тромбоэмболических осложнений, определенные исследователем.
Женщины детородного возраста, определяемые как все женщины, физиологически способные забеременеть, если только они не используют основные методы контрацепции во время приема исследуемого препарата. К основным методам контрацепции относятся:
- Полное воздержание (когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта. Периодическое воздержание (например, календарное, овуляционное, симптотермальное, постовуляционное
методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции
- Женская стерилизация (перенесли хирургическую двустороннюю овариэктомию с гистерэктомией или без нее), тотальную гистерэктомию или перевязку маточных труб не менее чем за шесть недель до начала лечения. В случае только овариэктомии, только когда репродуктивный статус женщины подтвержден последующей оценкой уровня гормонов.
- Мужская стерилизация (не менее чем за 6 месяцев до скрининга). Партнер-мужчина, подвергшийся вазэктомии, должен быть единственным партнером для этого субъекта.
- Барьерные методы контрацепции: презерватив или окклюзионный колпачок. Для Великобритании: со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/вагинальным суппозиторием.
Использование пероральных, инъекционных или имплантированных гормональных методов контрацепции или установка внутриматочной спирали (ВМС) или внутриматочной системы (ВМС) или других форм гормональной контрацепции, обладающих сопоставимой эффективностью (частота неудач <1%), например гормональное вагинальное кольцо или трансдермальная гормональная контрацепция.
- В случае использования оральной контрацепции женщины должны стабильно принимать одну и ту же таблетку в течение как минимум 3 месяцев до начала исследуемого лечения.
- Женщины-субъекты, кормящие грудью или беременные (положительный результат теста на беременность на B-хорионический гонадотропин человека (B-hCG) в сыворотке или моче) при скрининге или перед введением дозы в День 1
- Сексуально активные мужчины, если они не используют презерватив во время полового акта во время приема препарата во время лечения и в течение 7 дней после прекращения лечения (и в течение дополнительных 12 недель [для генотоксических соединений]), не должны быть отцами в этот период. Презерватив необходимо использовать также мужчинам, подвергшимся вазэктомии, а также во время полового акта с партнером-мужчиной, чтобы предотвратить попадание препарата через сперму.
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Нерандомизированный
- Интервенционная модель: Одногрупповое задание
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Участники с тяжёлой апластической анемией при раннем начале терапии циклоспорином и элтромбопагом
Пациенты с тяжелой апластической анемией (ТАА), ранее не получавшие лечения, начинают прием Циклоспорина (CsA) с 1-го дня в дозе 2 мг/кг/сут. При начале терапии лошадиным антитимоцитарным глобулином (h-ATG) дозировка увеличивается до 3 мг/кг каждые 12 часов для пациентов ≥12 лет (всего 6 мг/кг/сут) и 6 мг/кг каждые 12 часов для пациентов <12 лет (всего 12 мг/кг/сут). Используется фактическая масса тела, если она не превышает 125% от идеальной массы тела (ИМТ), в противном случае применяется скорректированная ИМТ. CsA титруется до минимальной концентрации в крови 200-400 мкг/л. Через 6 месяцев пациенты с ответом на терапию снижают дозу до 2 мг/кг/сут до 24 месяцев, с возвратом к полной дозе в случае рецидива. h-ATG вводится внутривенно в дозе 40 мг/кг/сут в течение 4 дней, если у пациента не наблюдается полного ответа на начальном визите в NIH после удаленной пероральной терапии. Элтромбопаг (EPAG) начинают с 1-го дня в дозе 150 мг/сут для возраста 12-17 лет, 75 мг/сут для возраста 6-11 лет и 2,5 мг/кг/сут для возраста 3-5 лет. Для пациентов из Восточной и Юго-Восточной Азии стартовые дозы снижаются до 75 мг/сут (возраст 12-85 лет), 37,5 мг/сут (возраст 6-11 лет) и 1,25 мг/кг/сут (возраст 3-5 лет). |
От 12 до 17 лет (взрослая доза 150 мг) От 6 до 11 лет (75 мг) От 3 до 5 лет (2,5 мг/кг)
Другие имена:
День 1 до начала приема h-ATG: 2 мг/кг/день внутрь (все субъекты) Начало приема h-ATG до 6-го месяца: 3 мг/кг/доза внутрь каждые 12 часов (12 лет и старше) 6 мг/кг /доза перорально, вводимая каждые 12 часов (младше 12 лет) Месяц с 6 по 24 Месяц: Дозировка должна быть скорректирована в зависимости от ответа
Другие имена:
h-ATG в дозе 40 мг/кг/день в течение 4 дней (внутривенно в течение примерно 4 часов в день) Примечание: не проводится у пациентов, достигших полного ответа при первом посещении НИЗ после дистанционного начала перорального лечения
Другие имена:
|
|
Экспериментальный: Расширенная когорта
Участники с тяжёлой апластической анемией (ТАА), ранее не получавшие лечения, начинают приём циклоспорина (CsA) в День 1 в дозе 2 мг/кг/сутки. При начале терапии лошадиным антитимоцитарным глобулином (h-ATG) дозировка увеличивается до 3 мг/кг каждые 12 часов для лиц ≥12 лет (всего 6 мг/кг/сутки) и до 6 мг/кг каждые 12 часов для лиц <12 лет (всего 12 мг/кг/сутки). Используется фактическая масса тела, если она не превышает 125% идеальной массы тела (ИМТ), в противном случае применяется скорректированная ИМТ. Доза CsA титруется до достижения минимальной концентрации в крови 200-400 мкг/л. Через 6 месяцев респонденты снижают дозу до 2 мг/кг/сутки до 24 месяцев, с возвратом к полной дозе в случае рецидива. h-ATG вводится внутривенно в дозе 40 мг/кг/сутки в течение 4 дней, если у пациента уже не наблюдается полного ответа на первоначальном визите в NIH после дистанционной пероральной терапии. Элтромбопаг (EPAG) начинают принимать в День 1 в дозе 150 мг/сутки для возраста 12-17 лет, 75 мг/сутки для возраста 6-11 лет и 2,5 мг/кг/сутки для возраста 3-5 лет. Для пациентов из Восточной и Юго-Восточной Азии стартовые дозы снижаются до 75 мг/сутки (возраст 12-85 лет), 37,5 мг/сутки (возраст 6-11 лет) и 1,25 мг/кг/сутки (возраст 3-5 лет). |
От 12 до 17 лет (взрослая доза 150 мг) От 6 до 11 лет (75 мг) От 3 до 5 лет (2,5 мг/кг)
Другие имена:
День 1 до начала приема h-ATG: 2 мг/кг/день внутрь (все субъекты) Начало приема h-ATG до 6-го месяца: 3 мг/кг/доза внутрь каждые 12 часов (12 лет и старше) 6 мг/кг /доза перорально, вводимая каждые 12 часов (младше 12 лет) Месяц с 6 по 24 Месяц: Дозировка должна быть скорректирована в зависимости от ответа
Другие имена:
h-ATG в дозе 40 мг/кг/день в течение 4 дней (внутривенно в течение примерно 4 часов в день) Примечание: не проводится у пациентов, достигших полного ответа при первом посещении НИЗ после дистанционного начала перорального лечения
Другие имена:
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Количество участников, соответствующих критериям безопасности и выполнимости в период лечения пероральными препаратами (низкая доза циклоспорина и элтромбопаг) до начала стандартного лечения (лошадиный антитимоцитарный глобулин)
Временное ограничение: До 12 недель с момента начала перорального лечения (низкие дозы циклоспорина и элтромбопага)
|
Для первичной конечной точки данного исследования лечение считается "осуществимым" для участника, если он/она соответствует критериям безопасности и осуществимости.
Критерии безопасности и осуществимости представляют собой составной показатель, определяемый как TRSAE, ошибочная и измененная диагностика, а также несоблюдение режима или неспособность установить наблюдение в Клиническом центре Национальных институтов здравоохранения.
Период лечения в исследовании определяется как продолжительность от начала перорального лечения (низкие дозы Циклоспорина и Элтромбопага) до начала стандартного лечения (День 1 введения лошадиного антитимоцитарного глобулина).
|
До 12 недель с момента начала перорального лечения (низкие дозы циклоспорина и элтромбопага)
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Временное ограничение |
|---|---|
|
Рецидив
Временное ограничение: В 1, 2, 3, 6 и 12 месяцев и далее ежегодно
|
В 1, 2, 3, 6 и 12 месяцев и далее ежегодно
|
|
Гематологический ответ
Временное ограничение: В 1, 2, 3, 6 и 12 месяцев и ежегодно после этого
|
В 1, 2, 3, 6 и 12 месяцев и ежегодно после этого
|
|
Клональная эволюция в ПНГ, клональная хромосомная популяция в костном мозге, миелодисплазия по морфологии или острый лейкоз
Временное ограничение: В 1, 2, 3, 6 и 12 месяцев и ежегодно после этого
|
В 1, 2, 3, 6 и 12 месяцев и ежегодно после этого
|
|
Общая выживаемость
Временное ограничение: Через 5 лет (60 месяцев)
|
Через 5 лет (60 месяцев)
|
|
Гематологический ответ у пациентов с рецидивом, которые возобновляют лечение циклоспорином и/или элтромбопагом
Временное ограничение: В 1, 2, 3, 6 и 12 месяцев и ежегодно после этого
|
В 1, 2, 3, 6 и 12 месяцев и ежегодно после этого
|
|
Свобода от h-ATG
Временное ограничение: Через 1, 2, 3, 6 и 12 месяцев и ежегодно после этого
|
Через 1, 2, 3, 6 и 12 месяцев и ежегодно после этого
|
Соавторы и исследователи
Следователи
- Главный следователь: Bhavisha A Patel, M.D., National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)
Публикации и полезные ссылки
Полезные ссылки
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Действительный)
Завершение исследования (Оцененный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Действительный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Заболевания костного мозга
- Цитопения
- Заболевания иммунной системы
- Гематологические заболевания
- Заболевания костного мозга
- Анемия
- Заболевания тромбоцитов крови
- Гемики и лимфатические заболевания
- Тромбоцитопения
- Аутоиммунные заболевания
- Анемия, апластическая
- Пептиды
- Аминокислоты, пептиды и белки
- Белки
- Полициклические соединения
- Антитела
- Иммуноглобулины
- Иммунопротеины
- Белки крови
- Сывороточные глобулины
- Глобулины
- Макроциклические соединения
- Биологические продукты
- Сложные смеси
- Пептиды, циклические
- Циклоспорины
- Иммунная сыворотка
- Циклоспорин
- Антилимфоцитарная сыворотка
- Эльтромбопаг
Другие идентификационные номера исследования
- 200033
- 20-H-0033
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Сроки обмена IPD
Критерии совместного доступа к IPD
Совместное использование IPD Поддерживающий тип информации
- STUDY_PROTOCOL
- САП
- МКФ
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .