Initiation précoce d'un traitement oral avec la cyclosporine et l'eltrombopag pour le traitement de l'anémie aplasique sévère (AAS) naïve de traitement
Fond:
L'anémie aplasique sévère (AAS) est une maladie sanguine rare et grave. Il pousse le système immunitaire à se retourner contre les cellules de la moelle osseuse. Le traitement standard de l'ASS est une combinaison de 3 médicaments (cyclosporine [CsA], Eltrombopag [EPAG] et globuline anti-thymocytes de cheval [h-ATG]). Les chercheurs veulent voir s'il est utile de commencer les personnes à une dose plus faible de CsA avec EPAG avant de leur donner h-ATG.
Objectif:
Savoir si l'initiation précoce d'un traitement oral par CsA et EPAG est sûre et efficace chez les personnes atteintes d'AAS et n'ayant pas été traitées par un traitement immunosuppresseur et EPAG.
Admissibilité:
Personnes âgées de 3 ans et plus avec SAA
Concevoir:
Les participants seront sélectionnés avec :
antécédents médicaux
examen physique
électrocardiogramme
tests sanguins
histoire de famille
biopsie de la moelle osseuse
médicaments actuels.
Les participants peuvent être sélectionnés à distance par conférence téléphonique.
Les participants prendront une dose orale plus faible de CsA et d'EPAG. Ils prendront CsA deux fois par jour pendant 6 mois. Ils prendront EPAG pendant 6 mois. Ceux qui ne peuvent pas se rendre au NIH Clinical Center dans les 72 heures commenceront à prendre les médicaments à domicile. Ils auront des appels téléphoniques hebdomadaires avec le personnel des NIH jusqu'à leur visite au centre clinique.
Les participants peuvent obtenir h-ATG au centre clinique pendant 4 jours. Pour cela, ils auront une ligne centrale placée. Il s'agit d'un tube en plastique inséré dans une veine du cou, de la poitrine ou du bras.
Les participants répéteront la plupart des tests de dépistage tout au long de l'étude.
Les participants auront des visites de suivi au centre clinique à 3 mois, 6 mois et annuellement pendant 5 ans après le début de l'étude....
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
L'anémie aplasique sévère (AAS) est une insuffisance médullaire mortelle caractérisée par une pancytopénie et une moelle hypocellulaire. La greffe allogénique de moelle osseuse est curative chez les patients plus jeunes, mais l'âge avancé et/ou l'absence d'un donneur compatible ont limité l'application de cette procédure. Comme alternative à la greffe, le traitement immunosuppresseur (IST) a fourni des rémissions durables et une survie à long terme similaire [1]. Environ 2/3 des patients qui reçoivent une IST avec de la globuline anti-thymocyte de cheval (h-ATG) et de la cyclosporine (CsA) ont une récupération de la numération globulaire, mais 25 à 30 % ne répondent pas et 30 à 40 % rechuteront. Une explication probable de la récupération partielle et de la rechute est l'élimination incomplète des lymphocytes T auto-réactifs et la réserve insuffisante de cellules souches.
La thrombopoïétine (TPO) est un régulateur clé du renouvellement et de la survie des cellules souches hématopoïétiques. Pour améliorer le taux de réponse hématologique, notre groupe a évalué l'ajout d'eltrombopag (EPAG), un mimétique synthétique de la TPO, à l'IST dans le traitement na(SqrRoot) ve SAA. Cette combinaison a permis d'obtenir un taux de réponse complète supérieur à environ 50 % et un taux de réponse globale à 80 %, tous deux supérieurs aux témoins historiques [2]. Ce régime a reçu l'approbation de la FDA en novembre 2018. La thérapie combinée est actuellement testée dans une étude randomisée européenne. De plus, des protocoles ont été développés au niveau international pour déterminer si l'EPAG et la CsA, sans ATG, sont suffisantes pour améliorer la numération globulaire, dans les pays où l'ATG n'est pas disponible.
Les complications à long terme, rechute et évolution clonale, n'étaient pas pires avec l'ajout d'EPAG que dans notre cohorte historique, mais restent un problème. L'évolution clonale survient chez 10 à 15 % des patients et est définie comme le développement d'un syndrome myélodysplasique ou d'une leucémie myéloïde aiguë avec des anomalies cytogénétiques caractéristiques de l'aneuploïdie, en particulier la monosomie 7 ou la délétion 7q. Il n'existe aucun outil prédictif pour identifier les patients à risque plus élevé pour l'un ou l'autre de ces deux événements à long terme.
L'AAS étant une maladie rare, il a été recommandé que le traitement ait lieu dans un centre spécialisé. Cependant, les retards dans l'accès à ces centres et dans l'initiation de la thérapie sont fréquents. D'après la compréhension actuelle de la maladie, la destruction immunitaire des cellules est en cours pendant cette période, ce qui a probablement un impact sur les résultats à court et à long terme. Nous proposons l'initiation précoce d'une dose plus faible de CsA (2 mg/kg/jour) et d'EPAG pour diminuer la destruction immunitaire en cours et stimuler la HSPC en attendant le bilan complet et le transfert au centre clinique (CC).
Le but de cette étude est de tester la faisabilité et la sécurité d'initier une thérapie orale avant d'arriver au NIH, sur la base de tests de diagnostic effectués par des médecins locaux et de l'interprétation d'experts ici. Le traitement sera initié à distance mais sous la direction et la supervision complètes de l'équipe de recherche de la Direction d'hématologie. Tous les patients, à l'exception de ceux qui obtiennent une réponse complète, recevront un schéma thérapeutique standard à trois médicaments à la fin des travaux ici au CC. Le critère d'évaluation principal de l'étude sera d'évaluer la faisabilité et l'innocuité en tant que mesure composite d'erreur de diagnostic, de non-respect du régime ou de non-établissement des soins au centre clinique dans les 8 semaines suivant le début du traitement et TRSAE (effets indésirables graves liés au traitement) . Les critères d'évaluation secondaires sont les taux de réponse aux points de référence, la rechute, la survie globale et l'évolution clonale.
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: Olga J Rios, R.N.
- Numéro de téléphone: (301) 496-4462
- E-mail: olga.rios@nih.gov
Sauvegarde des contacts de l'étude
- Nom: Bhavisha A Patel, M.D.
- Numéro de téléphone: (301) 402-3477
- E-mail: bhavisha.patel@nih.gov
Lieux d'étude
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Maryland
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Bethesda, Maryland, États-Unis, 20892
- Recrutement
- National Institutes of Health Clinical Center
-
Contact:
- For more information at the NIH Clinical Center contact Office of Patient Recruitment (OPR)
- Numéro de téléphone: TTY8664111010 800-411-1222
- E-mail: prpl@cc.nih.gov
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-
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
CRITÈRE D'INTÉGRATION:
- Âge >= 3 ans
- Poids >12Kg
- Anémie aplasique sévère :
Cellularité de la moelle osseuse < 30 % (à l'exclusion des lymphocytes) ET Au moins deux des éléments suivants :
- Nombre absolu de neutrophiles < 500/microlitre
- Numération plaquettaire <20 000/microlitre
- Nombre absolu de réticulocytes <60 000/microlitre
CRITÈRE D'EXCLUSION:
- Diagnostic connu ou suspicion élevée d'anémie de Fanconi ou d'un autre syndrome d'insuffisance médullaire constitutionnelle
- Preuve d'un trouble clonal sur la cytogénétique effectuée dans les 12 semaines suivant l'entrée dans l'étude impliquant le chromosome 7 ou le caryotype complexe. Le patient ne sera pas exclu si la cytogénétique n'est pas effectuée ou est en attente
- Un traitement immunosuppresseur antérieur (ATG, cyclosporine, alemtuzumab et cyclophosphamide à haute dose) ou eltrombopag
- SGOT ou SGPT > 2,5 fois la limite supérieure de la normale ou bilirubine totale > 1,5 x la limite supérieure de la normale
- Sujets atteints de cirrhose du foie (tel que déterminé par l'investigateur).
- - Sujets atteints du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) qui ne reçoivent pas de traitement antirétroviral, ont une charge virale d'ARN du VIH détectable et ont un nombre de cellules CD4 <200/microlitre, ou sont sous traitement antirétroviral qui interagit avec les médicaments à l'étude. les sujets ne seront pas exclus si le dépistage du VIH est en attente ou indisponible.
- Débit de filtration glomérulaire (DFG) <40 mL/min/1,73 m^2
- Hypersensibilité à EPAG ou à ses composants
- Infection ne répondant pas adéquatement au traitement approprié
- État moribond ou maladie hépatique, rénale, cardiaque, neurologique, pulmonaire, infectieuse ou métabolique concomitante d'une gravité telle qu'elle empêcherait le patient de tolérer la thérapie du protocole, ou que la mort dans les 7 à 10 jours est probable
- Les sujets potentiels atteints de cancer qui suivent un traitement de chimiothérapie actif ou qui prennent des médicaments ayant des effets hématologiques ne seront pas éligibles
- Incapacité à comprendre la nature expérimentale de l'étude ou à donner un consentement éclairé ou n'a pas de représentant ou de substitut légalement autorisé pouvant fournir un consentement éclairé.
- Incapacité à avaler
- Impossible de participer à la télécommunication audio/vidéo
- Incapacité d'expédier le médicament à l'étude au participant
Antécédents ou diagnostic actuel de maladie cardiaque indiquant un risque important pour la sécurité des patients participant à l'étude, comme une maladie cardiaque non contrôlée ou importante,
y compris l'un des éléments suivants : infarctus du myocarde récent (au cours des 6 derniers mois), insuffisance cardiaque congestive non contrôlée, angor instable (au cours des 6 derniers mois), arythmies cardiaques cliniquement significatives (symptomatiques) (par exemple, tachycardie ventriculaire soutenue et deuxième ou troisième bloc AV de degré sans stimulateur cardiaque.), QT long
syndrome, antécédents familiaux de mort subite idiopathique, syndrome du QT long congénital ou facteurs de risque supplémentaires d'anomalie de la repolarisation cardiaque, tels que déterminés par l'investigateur.
- Fonction cardiaque altérée, telle que : QTc corrigé > 450 msec à l'aide de la correction de Fridericia (QTcF) sur l'ECG de dépistage (à l'aide d'ECG en triple), autre maladie cardiovasculaire cliniquement significative (par exemple, hypertension non contrôlée, antécédents d'hypertension labile), antécédents d'anomalies structurelles connues (par exemple. cardiomyopathie).
- Participation simultanée à une étude expérimentale dans les 30 jours précédant l'inscription ou dans les 5 demi-vies du produit expérimental, selon la plus longue des deux. Remarque : l'inscription parallèle dans un registre des maladies est autorisée.
- Facteurs de risque thrombophiliques connus. Exception : les sujets pour lesquels les avantages potentiels de la participation à l'étude l'emportent sur les risques potentiels d'événements thromboemboliques, tels que déterminés par l'investigateur.
Femmes en âge de procréer, définies comme toutes les femmes physiologiquement capables de devenir enceintes, à moins qu'elles n'utilisent des méthodes de contraception de base pendant l'administration du traitement à l'étude. Les méthodes de contraception de base comprennent :
- Abstinence totale (lorsque celle-ci est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet. Abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, symptothermique, post-ovulation
méthodes de contraception) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables
- Stérilisation féminine (ayant subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale avec ou sans hystérectomie), hystérectomie totale ou ligature des trompes au moins six semaines avant de prendre le traitement de l'étude. En cas d'ovariectomie seule, uniquement lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation de suivi du taux d'hormones
- Stérilisation masculine (au moins 6 mois avant le dépistage). Le partenaire masculin vasectomisé doit être le seul partenaire pour ce sujet
- Méthodes barrières de contraception : Préservatif ou Capuchon occlusif. Pour le Royaume-Uni : avec mousse/gel/film/crème/suppositoire vaginal spermicide
Utilisation de méthodes contraceptives hormonales orales, injectées ou implantées ou mise en place d'un dispositif intra-utérin (DIU) ou d'un système intra-utérin (SIU), ou d'autres formes de contraception hormonale ayant une efficacité comparable (taux d'échec < 1 %), par exemple l'anneau vaginal hormonal ou la contraception hormonale transdermique.
- En cas d'utilisation d'une contraception orale, les femmes doivent avoir été stables avec la même pilule pendant au moins 3 mois avant de prendre le traitement de l'étude.
- Sujets féminins qui allaitent ou enceintes (test de grossesse sérique ou urinaire positif à la gonadotrophine chorionique humaine B (B-hCG)) lors du dépistage ou de la pré-dose le jour 1
- Les hommes sexuellement actifs, à moins qu'ils n'utilisent un préservatif pendant les rapports sexuels tout en prenant le médicament pendant le traitement, et pendant 7 jours après l'arrêt du traitement (et pendant 12 semaines supplémentaires [pour les composés génotoxiques]) et ne doivent pas avoir d'enfant pendant cette période. Un préservatif doit être utilisé également par les hommes vasectomisés ainsi que pendant les rapports sexuels avec un partenaire masculin afin d'empêcher la délivrance du médicament via le sperme.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Non randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Participants atteints d'anémie aplasique sévère dans l'initiation précoce de cyclosporine et d'eltrombopag
Les participants atteints d'anémie aplasique sévère (SAA) naïfs de traitement commencent la Cyclosporine (CsA) au Jour 1 à 2 mg/kg/jour. Au début du traitement par Globuline Anti-Thymocyte de Cheval (h-ATG), la posologie augmente à 3 mg/kg toutes les 12 heures pour les participants âgés de ≥12 ans (6 mg/kg/jour au total) et à 6 mg/kg toutes les 12 heures pour ceux âgés de <12 ans (12 mg/kg/jour au total). Le poids corporel réel est utilisé sauf s'il dépasse 125 % du poids corporel idéal (PCI), auquel cas le PCI ajusté s'applique. La CsA est titrée pour obtenir une concentration résiduelle de 200 à 400 mcg/L. À 6 mois, les répondeurs réduisent la posologie à 2 mg/kg/jour jusqu'au 24e mois, avec un retour à la posologie complète en cas de rechute. Le h-ATG est administré à 40 mg/kg/jour pendant 4 jours par voie IV, sauf si le patient présente déjà une réponse complète lors de la visite initiale NIH après un traitement oral à distance. L'Eltrombopag (EPAG) débute au Jour 1 à 150 mg/jour pour les âges de 12 à 17 ans, 75 mg/jour pour les âges de 6 à 11 ans, et 2,5 mg/kg/jour pour les âges de 3 à 5 ans. Pour les patients d'Asie de l'Est et du Sud-Est, les doses de départ sont réduites à 75 mg/jour (âges de 12 à 85 ans), 37,5 mg/jour (âges de 6 à 11 ans) et 1,25 mg/kg/jour (âges de 3 à 5 ans). |
Entre 12 et 17 ans (dose adulte de 150 mg) Entre 6 et 11 ans (75 mg) Entre 3 et 5 ans (2,5 mg/kg)
Autres noms:
Jour 1 jusqu'au début de l'h-ATG : 2 mg/kg/jour par voie orale (Tous les sujets) Début de l'h-ATG jusqu'au 6e mois : 3 mg/kg/dose par voie orale administrée toutes les 12 heures (12 ans et plus) 6 mg/kg /dose par voie orale administrée toutes les 12 heures (moins de 12 ans) Mois 6 à Mois 24 : Dosage à ajuster en fonction de la réponse
Autres noms:
h-ATG à une dose de 40 mg/kg/jour pendant 4 jours (par voie intraveineuse pendant environ 4 heures par jour)
Autres noms:
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Expérimental: Cohorte d'extension
Les participants atteints d'anémie aplasique sévère (AAS) naïfs de traitement commencent la Cyclosporine (CsA) au Jour 1 à 2 mg/kg/jour. Au début de l'administration de Globuline Anti-Thymocyte de Cheval (h-ATG), la posologie augmente à 3 mg/kg toutes les 12 heures pour ceux âgés de ≥12 ans (total de 6 mg/kg/jour) et à 6 mg/kg toutes les 12 heures pour ceux âgés de <12 ans (total de 12 mg/kg/jour). Le poids corporel réel est utilisé sauf s'il dépasse 125 % du poids corporel idéal (PCI), auquel cas le PCI ajusté s'applique. La CsA est titrée pour atteindre une concentration résiduelle de 200-400 mcg/L. À 6 mois, les répondeurs réduisent à 2 mg/kg/jour jusqu'à 24 mois, avec retour à la posologie complète en cas de rechute. La h-ATG est administrée à 40 mg/kg/jour pendant 4 jours par voie intraveineuse, sauf si le patient présente déjà une réponse complète lors de la visite initiale au NIH après un traitement oral à distance. L'Eltrombopag (EPAG) commence au Jour 1 à 150 mg/jour pour les âges de 12 à 17 ans, 75 mg/jour pour les âges de 6 à 11 ans, et 2,5 mg/kg/jour pour les âges de 3 à 5 ans. Pour les patients d'Asie de l'Est et du Sud-Est, les doses de départ sont réduites à 75 mg/jour (âges de 12 à 85 ans), 37,5 mg/jour (âges de 6 à 11 ans), et 1,25 mg/kg/jour (âges de 3 à 5 ans). |
Entre 12 et 17 ans (dose adulte de 150 mg) Entre 6 et 11 ans (75 mg) Entre 3 et 5 ans (2,5 mg/kg)
Autres noms:
Jour 1 jusqu'au début de l'h-ATG : 2 mg/kg/jour par voie orale (Tous les sujets) Début de l'h-ATG jusqu'au 6e mois : 3 mg/kg/dose par voie orale administrée toutes les 12 heures (12 ans et plus) 6 mg/kg /dose par voie orale administrée toutes les 12 heures (moins de 12 ans) Mois 6 à Mois 24 : Dosage à ajuster en fonction de la réponse
Autres noms:
h-ATG à une dose de 40 mg/kg/jour pendant 4 jours (par voie intraveineuse pendant environ 4 heures par jour)
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Nombre de participants satisfaisant aux critères de sécurité et de faisabilité pendant la période de traitement de l'étude avec un traitement oral (faible dose de ciclosporine et éltrombopag) jusqu'au début du traitement standard (globuline anti-thymocyte équine)
Délai: Jusqu'à 12 semaines à partir du début du traitement oral (Cyclosporine à faible dose et Éltrombopag)
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Pour le critère d'évaluation principal de cette étude, le traitement est considéré comme "faisable" pour un participant s'il/elle remplit les critères de sécurité et de faisabilité.
Les critères de sécurité et de faisabilité constituent une mesure composite définie comme les TRSAE, les erreurs et modifications de diagnostic, et la non-conformité au régime ou l'échec à établir des soins au Centre Clinique des Instituts Nationaux de la Santé.
La période de traitement de l'étude est définie comme la durée entre le début du traitement oral (faible dose de Cyclosporine et d'Eltrombopag) et le début du traitement standard (Jour 1 du globulin anti-thymocyte de cheval).
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Jusqu'à 12 semaines à partir du début du traitement oral (Cyclosporine à faible dose et Éltrombopag)
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Délai |
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Rechute
Délai: A 1, 2, 3, 6 et 12 mois et annuellement par la suite
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A 1, 2, 3, 6 et 12 mois et annuellement par la suite
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Réponse hématologique
Délai: À 1, 2, 3, 6 et 12 mois, puis annuellement par la suite
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À 1, 2, 3, 6 et 12 mois, puis annuellement par la suite
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Évolution clonale vers une PNH, population chromosomique clonale dans la moelle osseuse, myélodysplasie par morphologie, ou leucémie aiguë
Délai: À 1, 2, 3, 6 et 12 mois, puis annuellement par la suite
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À 1, 2, 3, 6 et 12 mois, puis annuellement par la suite
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Survie globale
Délai: À 5 ans (60 mois)
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À 5 ans (60 mois)
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Réponse hématologique des sujets en rechute qui recommencent un traitement par ciclosporine et/ou eltrombopag
Délai: À 1, 2, 3, 6 et 12 mois puis annuellement par la suite
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À 1, 2, 3, 6 et 12 mois puis annuellement par la suite
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Liberté par rapport à l'h-ATG
Délai: À 1, 2, 3, 6 et 12 mois puis chaque année par la suite
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À 1, 2, 3, 6 et 12 mois puis chaque année par la suite
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Collaborateurs et enquêteurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Bhavisha A Patel, M.D., National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)
Publications et liens utiles
Liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Troubles d'insuffisance de la moelle osseuse
- Cytopénie
- Maladies du système immunitaire
- Maladies hématologiques
- Maladies de la moelle osseuse
- Anémie
- Troubles des plaquettes sanguines
- Maladies hémiques et lymphatiques
- Thrombocytopénie
- Maladies auto-immunes
- Anémie, aplasie
- Peptides
- Acides aminés, peptides et protéines
- Protéines
- Composés polycycliques
- Anticorps
- Immunoglobulines
- Immunoprotéines
- Protéines sanguines
- Globulines sériques
- Globulines
- Composés macrocycliques
- Produits biologiques
- Mélanges complexes
- Peptides, cyclique
- Cyclosporines
- Sérums immunitaires
- Cyclosporine
- Sérum antilymphocytaire
- eltrombopag
Autres numéros d'identification d'étude
- 200033
- 20-H-0033
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Délai de partage IPD
Critères d'accès au partage IPD
Type d'informations de prise en charge du partage d'IPD
- PROTOCOLE D'ÉTUDE
- SÈVE
- CIF
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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