- ICH GCP
- Registro degli studi clinici negli Stati Uniti
- Sperimentazione clinica NCT04304820
Inizio precoce della terapia orale con ciclosporina ed eltrombopag per il trattamento dell'anemia aplastica grave naive (SAA)
Sfondo:
L'anemia aplastica grave (SAA) è una rara e grave malattia del sangue. Fa sì che il sistema immunitario si rivolga contro le cellule del midollo osseo. Il trattamento standard per la SSA è una combinazione di 3 farmaci (ciclosporina [CsA], eltrombopag [EPAG] e globulina antitimocitica di cavallo [h-ATG]). I ricercatori vogliono vedere se iniziare le persone con una dose inferiore di CsA con EPAG prima di somministrare loro h-ATG è utile.
Obbiettivo:
Per sapere se l'inizio precoce della terapia orale con CsA ed EPAG è sicuro ed efficace nelle persone che hanno SAA e non sono state trattate con un ciclo di terapia immunosoppressiva ed EPAG.
Eleggibilità:
Persone di età pari o superiore a 3 anni con SAA
Progetto:
I partecipanti saranno selezionati con:
storia medica
esame fisico
elettrocardiogramma
analisi del sangue
storia famigliare
biopsia del midollo osseo
farmaci attuali.
I partecipanti possono essere selezionati a distanza tramite conferenza telefonica.
I partecipanti assumeranno una dose orale inferiore di CsA ed EPAG. Prenderanno CsA due volte al giorno per 6 mesi. Prenderanno EPAG per 6 mesi. Coloro che non possono visitare il Centro clinico NIH entro 72 ore inizieranno a prendere i farmaci a casa. Avranno telefonate settimanali con il personale NIH fino a quando non visiteranno il Centro clinico.
I partecipanti possono ricevere h-ATG presso il Centro Clinico per 4 giorni. Per questo, avranno una linea centrale posizionata. È un tubo di plastica inserito in una vena del collo, del torace o del braccio.
I partecipanti ripeteranno la maggior parte dei test di screening durante lo studio.
I partecipanti avranno visite di follow-up presso il Centro clinico a 3 mesi, 6 mesi e ogni anno per 5 anni dopo l'inizio dello studio....
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
L'anemia aplastica grave (SAA) è un'insufficienza midollare potenzialmente letale caratterizzata da pancitopenia e midollo ipocellulare. Il trapianto allogenico di midollo osseo è curativo nei pazienti più giovani, ma l'età avanzata e/o la mancanza di un donatore idoneo hanno un'applicazione limitata di questa procedura. In alternativa al trapianto, il trattamento immunosoppressivo (IST) ha fornito remissioni durevoli e una simile sopravvivenza a lungo termine [1]. Circa i 2/3 dei pazienti che ricevono IST con globulina antitimocitica di cavallo (h-ATG) e ciclosporina (CsA) hanno un recupero dell'emocromo, ma il 25-30% non risponde e il 30-40% ricadrà. Una probabile spiegazione per il recupero parziale e la ricaduta è l'eliminazione incompleta delle cellule T autoreattive e l'insufficiente riserva di cellule staminali.
La trombopoietina (TPO) è un regolatore chiave del rinnovamento e della sopravvivenza delle cellule staminali ematopoietiche. Per migliorare il tasso di risposta ematologica, il nostro gruppo ha valutato l'aggiunta di eltrombopag (EPAG), un mimetico sintetico di TPO, all'IST nel trattamento na(SqrRoot) ve SAA. Questa combinazione ha raggiunto un tasso di risposta completa superiore a circa il 50% e un tasso di risposta globale all'80%, entrambi superiori ai controlli storici [2]. Questo regime ha ricevuto l'approvazione della FDA nel novembre 2018. La terapia combinata è ora in fase di sperimentazione in uno studio randomizzato europeo. Inoltre, sono stati sviluppati protocolli a livello internazionale per determinare se EPAG e CsA, senza ATG, sono sufficienti per migliorare la conta ematica, nei paesi in cui ATG non è disponibile.
Le complicanze a lungo termine, la ricaduta e l'evoluzione clonale, non sono state peggiori con l'aggiunta di EPAG che nella nostra coorte storica, ma rimangono comunque un problema. L'evoluzione clonale si verifica nel 10-15% dei pazienti ed è definita come lo sviluppo della sindrome mielodisplastica o della leucemia mieloide acuta con anomalie citogenetiche caratteristiche dell'aneuploidia, in particolare la monosomia 7 o la delezione 7q. Non ci sono strumenti predittivi per identificare i pazienti a più alto rischio per nessuno di questi due eventi a lungo termine.
Poiché l'ASA è una malattia rara, è stato raccomandato che il trattamento avvenga presso un centro specializzato. Tuttavia, i ritardi nel raggiungere tali centri e nell'iniziare la terapia sono comuni. Dall'attuale comprensione della malattia, la distruzione immunitaria delle cellule è in corso durante questo periodo, con un probabile impatto sugli esiti sia a breve che a lungo termine. Proponiamo l'inizio precoce di una dose più bassa di CsA (2 mg/kg/die) e di EPAG per ridurre la distruzione immunitaria in corso e stimolare l'HSPC in attesa del completamento del lavoro e del trasferimento al Centro clinico (CC).
Lo scopo di questo studio è testare la fattibilità e la sicurezza dell'inizio della terapia orale prima di arrivare al NIH, sulla base di test diagnostici eseguiti da medici locali e interpretazione di esperti qui. Il trattamento verrà avviato a distanza ma sotto la completa guida e supervisione del gruppo di ricerca presso il dipartimento di ematologia. Tutti i pazienti, tranne quelli che ottengono una risposta completa, riceveranno un regime di tre farmaci standard al termine del lavoro qui al CC. L'endpoint primario dello studio sarà valutare la fattibilità e la sicurezza come misura composita di diagnosi errata, non conformità con il regime o incapacità di stabilire cure presso il Centro clinico entro 8 settimane dall'inizio del trattamento e TRSAE (eventi avversi gravi correlati al trattamento) . Gli endpoint secondari sono i tassi di risposta in punti temporali fondamentali, la ricaduta, la sopravvivenza globale e l'evoluzione clonale.
Tipo di studio
Iscrizione (Stimato)
Fase
- Fase 2
Contatti e Sedi
Contatto studio
- Nome: Olga J Rios, R.N.
- Numero di telefono: (301) 496-4462
- Email: olga.rios@nih.gov
Backup dei contatti dello studio
- Nome: Bhavisha A Patel, M.D.
- Numero di telefono: (301) 402-3477
- Email: bhavisha.patel@nih.gov
Luoghi di studio
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Stati Uniti, 20892
- Reclutamento
- National Institutes of Health Clinical Center
-
Contatto:
- For more information at the NIH Clinical Center contact Office of Patient Recruitment (OPR)
- Numero di telefono: TTY8664111010 800-411-1222
- Email: prpl@cc.nih.gov
-
-
Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Descrizione
CRITERIO DI INCLUSIONE:
- Età >= 3 anni
- Peso >12Kg
- Anemia aplastica grave:
Cellularità del midollo osseo <30% (esclusi i linfociti) E Almeno due dei seguenti:
- Conta assoluta dei neutrofili <500/microlitro
- Conta piastrinica <20.000/microlitro
- Conta assoluta dei reticolociti <60.000/microlitro
CRITERI DI ESCLUSIONE:
- Diagnosi nota o alto sospetto di anemia di Fanconi o altra sindrome da insufficienza midollare costituzionale
- Evidenza di un disturbo clonale sulla citogenetica eseguita entro 12 settimane dall'ingresso nello studio che coinvolge il cromosoma 7 o il cariotipo complesso. Il paziente non sarà escluso se la citogenetica non viene eseguita o è in sospeso
- Un ciclo di precedente terapia immunosoppressiva (ATG, ciclosporina, alemtuzumab e ciclofosfamide ad alte dosi) o eltrombopag
- SGOT o SGPT >2,5 volte il limite superiore della bilirubina normale o totale >1,5 volte il limite superiore della norma
- Soggetti con cirrosi epatica (come determinato dallo sperimentatore).
- - Soggetti con virus dell'immunodeficienza umana (HIV) che non stanno ricevendo terapia antiretrovirale, hanno una carica virale HIV RNA rilevabile e hanno una conta delle cellule CD4 <200/microlitro o sono in terapia antiretrovirale che interagisce con i farmaci in studio. i soggetti non saranno esclusi se il test HIV è in sospeso o non disponibile.
- Velocità di filtrazione glomerulare (VFG) <40 ml/min/1,73 m^2
- Ipersensibilità all'EPAG o ai suoi componenti
- Infezione che non risponde adeguatamente alla terapia appropriata
- Stato moribondo o concomitante malattia epatica, renale, cardiaca, neurologica, polmonare, infettiva o metabolica di gravità tale da precludere la capacità del paziente di tollerare la terapia prevista dal protocollo o da rendere probabile il decesso entro 7-10 giorni
- Non saranno ammessi i potenziali soggetti con tumore che sono in trattamento chemioterapico attivo o che assumono farmaci con effetti ematologici
- Incapacità di comprendere la natura investigativa dello studio o di fornire il consenso informato o non dispone di un rappresentante o surrogato legalmente autorizzato in grado di fornire il consenso informato.
- Incapacità di deglutire
- Impossibile partecipare a telecomunicazioni audio/video
- Impossibilità di spedire il farmaco in studio al partecipante
Anamnesi o diagnosi attuale di malattia cardiaca che indica un rischio significativo di sicurezza per i pazienti che partecipano allo studio come malattia cardiaca incontrollata o significativa,
compreso uno qualsiasi dei seguenti: infarto miocardico recente (negli ultimi 6 mesi), insufficienza cardiaca congestizia incontrollata, angina instabile (negli ultimi 6 mesi), aritmie cardiache clinicamente significative (sintomatiche) (per es., tachicardia ventricolare sostenuta e secondo o terzo blocco AV di grado senza pacemaker.), QT lungo
sindrome, storia familiare di morte improvvisa idiopatica, sindrome congenita del QT lungo o fattori di rischio aggiuntivi per anormalità della ripolarizzazione cardiaca, come determinato dallo sperimentatore.
- Funzione cardiaca compromessa, come: QTc corretto >450 msec utilizzando la correzione Fridericia (QTcF) sull'ECG di screening (utilizzando ECG triplicati), altre malattie cardiovascolari clinicamente significative (ad esempio, ipertensione non controllata, anamnesi di ipertensione labile), anamnesi di anomalie strutturali note (per esempio. cardiomiopatia).
- Partecipazione concomitante a uno studio sperimentale entro 30 giorni prima dell'arruolamento o entro 5 emivite del prodotto sperimentale, a seconda di quale sia il periodo più lungo. Nota: è consentita l'iscrizione parallela in un registro delle malattie.
- Fattori di rischio trombofilici noti. Eccezione: soggetti per i quali i potenziali benefici della partecipazione allo studio superano i potenziali rischi di eventi tromboembolici, come determinato dallo sperimentatore.
Donne in età fertile, definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di rimanere incinta, a meno che non utilizzino metodi contraccettivi di base durante la somministrazione del trattamento in studio. I metodi contraccettivi di base includono:
- Astinenza totale (quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. Astinenza periodica (ad esempio, calendario, ovulazione, sintotermica, post-ovulazione
metodi) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili
- Sterilizzazione femminile (ha subito ovariectomia chirurgica bilaterale con o senza isterectomia), isterectomia totale o legatura delle tube almeno sei settimane prima di assumere il trattamento in studio. In caso di sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up
- Sterilizzazione maschile (almeno 6 mesi prima dello screening). Il partner maschile vasectomizzato dovrebbe essere l'unico partner per quel soggetto
- Metodi contraccettivi di barriera: Preservativo o Cappuccio occlusivo. Per il Regno Unito: con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta vaginale spermicida
Uso di metodi contraccettivi ormonali orali, iniettati o impiantati o posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD) o di un sistema intrauterino (IUS) o altre forme di contraccezione ormonale con efficacia comparabile (tasso di fallimento <1%), ad esempio anello vaginale ormonale o contraccezione ormonale transdermica.
- In caso di uso di contraccettivi orali, le donne devono aver assunto stabilmente la stessa pillola per un minimo di 3 mesi prima di assumere il trattamento in studio.
- Soggetti di sesso femminile che allattano o sono in gravidanza (test di gravidanza positivo per la gonadotropina corionica umana (B-hCG) nel siero o nelle urine) allo screening o alla pre-dose il giorno 1
- I maschi sessualmente attivi a meno che non utilizzino il preservativo durante i rapporti mentre assumono il farmaco durante il trattamento e per 7 giorni dopo l'interruzione del trattamento (e per ulteriori 12 settimane [per i composti genotossici]) e non devono procreare in questo periodo. Un preservativo deve essere utilizzato anche da uomini vasectomizzati così come durante i rapporti con un partner maschile al fine di impedire la somministrazione del farmaco attraverso lo sperma.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: Non randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
|---|---|
|
Sperimentale: Partecipanti con Anemia Aplastica Severa nell'Inizio Precoce di Ciclosporina ed Eltrombopag
I partecipanti con Anemia Aplastica Grave (AAG) naïve al trattamento iniziano la Ciclosporina (CsA) il Giorno 1 a 2 mg/kg/giorno. All'inizio della Globulina Anti-Timocita Equina (h-ATG), il dosaggio aumenta a 3 mg/kg ogni 12 ore per i soggetti ≥12 anni (6 mg/kg/giorno totali) e 6 mg/kg ogni 12 ore per i soggetti <12 anni (12 mg/kg/giorno totali). Si utilizza il peso corporeo effettivo a meno che non sia >125% del peso corporeo ideale (IBW), nel qual caso si applica l'IBW corretto. La CsA viene titolata per raggiungere una concentrazione minima (trough) di 200-400 mcg/L. A 6 mesi, i responder riducono a 2 mg/kg/giorno fino a 24 mesi, con ritorno al dosaggio completo in caso di recidiva. L'h-ATG viene somministrata a 40 mg/kg/giorno per 4 giorni per via endovenosa, a meno che il paziente non mostri già una risposta completa alla visita iniziale NIH dopo terapia orale a distanza. L'Eltrombopag (EPAG) inizia il Giorno 1 a 150 mg/giorno per le età 12-17, 75 mg/giorno per le età 6-11 e 2,5 mg/kg/giorno per le età 3-5. Per i pazienti dell'Asia Orientale e Sudorientale, le dosi iniziali sono ridotte a 75 mg/giorno (età 12-85), 37,5 mg/giorno (età 6-11) e 1,25 mg/kg/giorno (età 3-5). |
Tra 12 e 17 anni (dose per adulti di 150 mg) Tra 6 e 11 anni (75 mg) Tra 3 e 5 anni (2,5 mg/kg)
Altri nomi:
Dal giorno 1 all'inizio del trattamento h-ATG: 2 mg/kg/die per via orale (tutti i soggetti) Dall'inizio del trattamento h-ATG al mese 6: 3 mg/kg/dose per via orale somministrati ogni 12 ore (dai 12 anni in su) 6 mg/kg /dose per via orale somministrata ogni 12 ore (meno di 12 anni) Dal 6° al 24° mese: dosaggio da aggiustare in base alla risposta
Altri nomi:
h-ATG alla dose di 40 mg/kg/giorno per 4 giorni (per via endovenosa per circa 4 ore al giorno) Nota: omesso nei pazienti che hanno ottenuto una risposta completa alla visita iniziale dell'NIH dopo aver iniziato il trattamento orale a distanza
Altri nomi:
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|
Sperimentale: Cohort di Estensione
I partecipanti con Anemia Aplastica Severa (SAA) naïve al trattamento iniziano la Ciclosporina (CsA) al Giorno 1 a 2 mg/kg/giorno. All'inizio della Globulina Anti-Timociti di Cavallo (h-ATG), il dosaggio aumenta a 3 mg/kg ogni 12 ore per quelli ≥12 anni (6 mg/kg/giorno totali) e 6 mg/kg ogni 12 ore per quelli <12 anni (12 mg/kg/giorno totali). Viene utilizzato il peso corporeo effettivo a meno che non sia >125% del peso corporeo ideale (IBW), nel qual caso si applica l'IBW corretto. La CsA viene titolata per ottenere un livello di valle di 200-400 mcg/L. A 6 mesi, i responder riducono a 2 mg/kg/giorno fino a 24 mesi, con ritorno al dosaggio completo in caso di recidiva. L'h-ATG viene somministrato a 40 mg/kg/giorno per 4 giorni per via endovenosa, a meno che il paziente non mostri già una risposta completa alla visita NIH iniziale dopo terapia orale a distanza. L'Eltrombopag (EPAG) inizia al Giorno 1 a 150 mg/giorno per le età 12-17, 75 mg/giorno per le età 6-11 e 2,5 mg/kg/giorno per le età 3-5. Per i pazienti dell'Asia orientale e sudorientale, le dosi iniziali sono ridotte a 75 mg/giorno (età 12-85), 37,5 mg/giorno (età 6-11) e 1,25 mg/kg/giorno (età 3-5). |
Tra 12 e 17 anni (dose per adulti di 150 mg) Tra 6 e 11 anni (75 mg) Tra 3 e 5 anni (2,5 mg/kg)
Altri nomi:
Dal giorno 1 all'inizio del trattamento h-ATG: 2 mg/kg/die per via orale (tutti i soggetti) Dall'inizio del trattamento h-ATG al mese 6: 3 mg/kg/dose per via orale somministrati ogni 12 ore (dai 12 anni in su) 6 mg/kg /dose per via orale somministrata ogni 12 ore (meno di 12 anni) Dal 6° al 24° mese: dosaggio da aggiustare in base alla risposta
Altri nomi:
h-ATG alla dose di 40 mg/kg/giorno per 4 giorni (per via endovenosa per circa 4 ore al giorno) Nota: omesso nei pazienti che hanno ottenuto una risposta completa alla visita iniziale dell'NIH dopo aver iniziato il trattamento orale a distanza
Altri nomi:
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Numero di partecipanti che soddisfano i criteri di sicurezza e fattibilità durante il periodo di trattamento dello studio con trattamento orale (ciclosporina a basso dosaggio ed eltrombopag) fino all'inizio del trattamento standard di cura (globulina anti-timocita di cavallo)
Lasso di tempo: Fino a 12 settimane dall'inizio del trattamento orale (Ciclosporina a basso dosaggio ed Eltrombopag)
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Per l'endpoint primario di questo studio, il trattamento è definito "fattibile" per un partecipante se soddisfa i criteri di sicurezza e fattibilità.
I criteri di sicurezza e fattibilità sono una misura composita definita come TRSAE, diagnosi errata e alterata, e mancata conformità al regime o mancata stabilizzazione delle cure presso il Centro Clinico dei National Institutes of Health.
Il periodo di trattamento dello studio è definito come la durata dall'inizio del trattamento orale (bassa dose di Ciclosporina ed Eltrombopag) all'inizio del trattamento standard di cura (Giorno 1 di anti-timocita globulina equina).
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Fino a 12 settimane dall'inizio del trattamento orale (Ciclosporina a basso dosaggio ed Eltrombopag)
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Lasso di tempo |
|---|---|
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Ricaduta
Lasso di tempo: A 1, 2, 3, 6 e 12 mesi e successivamente ogni anno
|
A 1, 2, 3, 6 e 12 mesi e successivamente ogni anno
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Risposta Ematologica
Lasso di tempo: A 1, 2, 3, 6 e 12 mesi e annualmente successivamente
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A 1, 2, 3, 6 e 12 mesi e annualmente successivamente
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|
Evoluzione clonale in PNH, Popolazione cromosomica clonale nel midollo osseo, Mielodisplasia per morfologia o Leucemia acuta
Lasso di tempo: A 1, 2, 3, 6 e 12 mesi e annualmente successivamente
|
A 1, 2, 3, 6 e 12 mesi e annualmente successivamente
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Sopravvivenza globale
Lasso di tempo: A 5 anni (60 mesi)
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A 5 anni (60 mesi)
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Risposta Ematologica di Soggetti con Recidiva che Ricominciano il Trattamento con Ciclosporina e/o Eltrombopag
Lasso di tempo: A 1, 2, 3, 6 e 12 mesi e annualmente successivamente
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A 1, 2, 3, 6 e 12 mesi e annualmente successivamente
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Libertà da h-ATG
Lasso di tempo: A 1, 2, 3, 6 e 12 mesi e annualmente successivamente
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A 1, 2, 3, 6 e 12 mesi e annualmente successivamente
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Collaboratori e investigatori
Investigatori
- Investigatore principale: Bhavisha A Patel, M.D., National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)
Pubblicazioni e link utili
Collegamenti utili
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio (Effettivo)
Completamento primario (Effettivo)
Completamento dello studio (Stimato)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Effettivo)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
- Disturbi da insufficienza del midollo osseo
- Citopenia
- Malattie del sistema immunitario
- Malattie ematologiche
- Malattie del midollo osseo
- Anemia
- Disturbi delle piastrine del sangue
- Malattie emiche e linfatiche
- Trombocitopenia
- Malattie autoimmuni
- Anemia, aplastica
- Peptidi
- Aminoacidi, peptidi e proteine
- Proteine
- Composti policiclici
- Anticorpi
- Immunoglobuline
- Immunoproteine
- Proteine del sangue
- Globuline sieriche
- Globuline
- Composti macrociclici
- Prodotti biologici
- Miscele complesse
- Peptidi, ciclici
- Ciclosporine
- Sieri immunitari
- Ciclosporina
- Siero antilinfocitario
- Eltrombopag
Altri numeri di identificazione dello studio
- 200033
- 20-H-0033
Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)
Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?
Periodo di condivisione IPD
Criteri di accesso alla condivisione IPD
Tipo di informazioni di supporto alla condivisione IPD
- STUDIO_PROTOCOLLO
- LINFA
- ICF
Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio
Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
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