Studie fáze 1 k posouzení bezpečnosti, snášenlivosti a farmakokinetického profilu jednotlivých dávek MMV533.

Kritéria pro zařazení

1. Muži a ženy (ve fertilním i nefertilním věku) ve věku od 18 do 55 let včetně. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí používat vysoce účinné metody antikoncepce (viz zařazení č. 3).

2. Neplodné ženy:

   1. Přirozená (spontánní) postmenopauza definovaná jako amenorea po dobu nejméně 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny se screeningovou hladinou folikuly stimulujícího hormonu (FSH) > 25 IU/l (nebo na místních laboratorních hladinách pro postmenopauzu)
   2. Premenopauza s ireverzibilní chirurgickou sterilizací hysterektomií a/nebo bilaterální ooforektomií nebo salpingektomií alespoň 6 měsíců před screeningem (podle anamnézy účastníka)
3. Ženy ve fertilním věku, které mají nebo mohou mít mužské sexuální partnery v průběhu studie, musí souhlasit s použitím dvojité metody antikoncepce vysoce účinné metody antikoncepce kombinované s bariérovou antikoncepcí (kondom), pokud je to vhodné ze screeningové návštěvy až do 60 dnů po poslední dávce IMP (pokrývající celý 30denní menstruační cyklus počínaje 5 poločasy poslední dávky IMP. Toto trvání je založeno na předpokládaném poločasu IMP a může být změněno, jakmile se během této studie vypočítá skutečný poločas). Poznámka: Mezi vysoce účinné metody antikoncepce patří: kombinovaná (obsahující estrogen a gestagen) perorální/intravaginální/transdermální hormonální antikoncepce spojená s inhibicí ovulace, pouze gestagenní perorální/injekční/implantovatelná hormonální antikoncepce spojená s inhibicí ovulace, nitroděložní tělísko (IUD) nitroděložní systém uvolňující hormony, bilaterální uzávěr vejcovodů, vasektomii partnera nebo sexuální abstinenci nebo vztah stejného pohlaví.

4. Mužští účastníci, kteří mají nebo mohou mít v průběhu studie sexuální partnerky, musí souhlasit s používáním dvojité metody antikoncepce, včetně kondomu plus bránice, nebo kondomu plus stabilní vložitelné (implantát nebo IUD), injekční, transdermální nebo kombinované perorální antikoncepce partnerka, od doby informovaného souhlasu až do 90 dnů po poslední dávce IMP (pokrývající celý cyklus spermatogeneze 60 dnů počínaje 5 poločasy poslední dávky IMP. Toto trvání je založeno na předpokládaném poločasu IMP a může být změněno, jakmile se během této studie vypočítá skutečný poločas).

   Abstinující mužští účastníci musí souhlasit se zahájením dvojité metody, pokud zahájí sexuální vztah se ženou během studie a až do 90 dnů po poslední dávce IMP. Mužští účastníci s partnerkami, které jsou chirurgicky sterilní nebo po menopauze (definované jako amenoreické po dobu nejméně 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny), nebo mužští účastníci, kteří podstoupili sterilizaci a měli testy k potvrzení úspěchu sterilizace, mohou budou také zahrnuty a nebude nutné používat výše popsané metody antikoncepce. Mužští účastníci musí také souhlasit, že nebudou darovat sperma do 3 měsíců po podání dávky IMP.

5. Celková tělesná hmotnost vyšší nebo rovna 50 kg a index tělesné hmotnosti (BMI) mezi 18 a 32 kg/m2 včetně.
6. Certifikováno jako zdravé na základě komplexního klinického hodnocení (podrobná anamnéza a kompletní fyzikální vyšetření).

7. Normální vitální funkce po 5 minutách odpočinku v poloze na zádech:

   • Systolický krevní tlak (SBP) - 90-140 mmHg,
   • Diastolický krevní tlak (DBP) - 40-90 mmHg,
   • Tepová frekvence (HR) 40-100 tepů za minutu.
8. Standardní parametry 12svodového elektrokardiogramu (EKG) po 10 minutách odpočinku v poloze na zádech v následujících rozsazích pro muže i ženy: QT ≤ 500 ms, QTcF ≤ 450 ms, QTcB ≤ 450 ms a PR interval ≤ 2; a normální křivky EKG, pokud hlavní zkoušející nebo delegát nepovažuje abnormalitu křivky EKG za klinicky nevýznamnou.
9. Poskytnutí písemného informovaného souhlasu před provedením jakéhokoli postupu souvisejícího se studií.
10. Dostupné po dobu trvání studie a 2 týdny po návštěvě na konci studie.
11. Podle názoru hlavního zkoušejícího nebo delegáta má jedinec vysokou pravděpodobnost dodržování a dokončení studie a je ochoten a schopen vysadit a zdržet se omezené medikace.
12. Mluví plynně anglicky a je schopen porozumět písemným a ústním požadavkům souvisejícím s protokolem a dodržovat je.
13. Ochota odložit darování krve krevní službě minimálně o 6 měsíců po ukončení studijní návštěvy.

Kritéria vyloučení

1. Výsledky hematologie, biochemie nebo analýzy moči, které jsou abnormální/mimo laboratorní normální referenční rozmezí A jsou buď:

   • považováno za klinicky významné hlavním zkoušejícím nebo delegátem; NEBO
   • hlavní zkoušející nebo pověřený pracovník považují za klinicky nevýznamné, ALE JSOU TAKÉ mimo sponzorem schválené klinicky přijatelné laboratorní rozsahy v příloze 1 protokolu.

   POZNÁMKA: Účastníci nejsou vyloučeni, pokud hlavní zkoušející nebo delegát nepovažuje abnormální výsledky/výsledky mimo normální laboratorní referenční rozmezí za klinicky významné A jsou v rozmezích specifikovaných v příloze 1 protokolu z .

2. Pozitivní těhotenský test v séru při screeningu, pozitivní těhotenský test z moči při přijetí nebo v jiných časových bodech, jak je specifikováno harmonogramem hodnocení.
3. Mužští účastníci s partnerkou (partnerkami), která je (jsou) těhotná nebo kojící od doby podání studijní medikace.
4. Jakákoli anamnéza nebo přítomnost klinicky relevantních kardiovaskulárních, bronchopulmonálních, gastrointestinálních, jaterních/žlučníkových*/žlučových cest, ledvin, metabolických, hematologických, neurologických, muskuloskeletálních/revmatologických, systémových, očních, gynekologických (pokud jsou ženy) nebo infekčních onemocnění, nebo příznaky akutního onemocnění. *včetně anamnézy asymptomatických žlučníkových kamenů.
5. Jakákoli operace gastrointestinálního traktu nebo jakýkoli stav nebo onemocnění, které by mohly ovlivnit absorpci, distribuci nebo vylučování léčiva (např. gastrektomie, cholecystektomie, průjem).
6. Závažné opakující se bolesti hlavy (shlukové nebo migrenózní bolesti hlavy) vyžadující léky na předpis. Anamnéza opakující se nevolnosti a/nebo zvracení (pouze pro zvracení: více než dvakrát za měsíc).
7. Účast na jakékoli výzkumné studii zahrnující odběr krve (více než 450 ml/jednotka krve) nebo darování krve během 8 týdnů před podáním IMP (části 1 a 2).
8. Jakékoli zdokumentované důkazy o současném nebo minulém kardiovaskulárním onemocnění včetně srdečních arytmií nebo rodinné anamnéze vrozeného syndromu dlouhého QT intervalu, Brugadova syndromu nebo nevysvětlitelné náhlé srdeční smrti. Symptomatická posturální hypotenze při screeningu (potvrzená dvěma po sobě jdoucími měřeními), bez ohledu na pokles krevního tlaku, nebo asymptomatická posturální hypotenze definovaná jako pokles systolického krevního tlaku ≥20 mmHg během 2-3 minut při změně polohy vleže na zádech.
9. Anamnéza nebo přítomnost diagnostikovaných (alergologem/imunologem) nebo léčených (lékařem) potravinových nebo známých alergií na léky nebo jakákoliv anamnéza anafylaxe nebo jiných závažných alergických reakcí včetně otoku obličeje, úst nebo krku nebo jakýchkoli potíží s dýcháním. Do studie mohou být zařazeni účastníci se sezónními alergiemi/sennou rýmou nebo alergií na zvířata nebo roztoče v domácím prachu, kteří jsou v době dávkování neléčení a asymptomatičtí.
10. Anamnéza křečí (včetně epizod vyvolaných léky nebo vakcínou). Anamnéza jedné febrilní křeče v dětství není vylučujícím kritériem.
11. Anamnéza poruch užívání návykových látek během 5 let od screeningu, včetně konzumace alkoholu více než 40 g/4 jednotek/4 standardních nápojů denně nebo jakéhokoli předchozího nitrožilního užití nelegální látky.
12. Kouří >1 krabičku cigaret denně po dobu >10 let nebo kdo v současné době (během 14 dnů před podáním IMP (části 1 a 2) kouří >5 cigaret denně).
13. Jakékoli léky (včetně rostlinných, jako je třezalka tečkovaná, vitamínové doplňky a volně prodejné [OTC]) během 5 poločasů před podáním IMP (části 1 a 2), kromě příležitostného příjmu (pro akutní bolest) ibuprofenu při dávky do 1,8 g/den, paracetamol v dávkách do 4 g/den, kyselina acetylsalicylová (300 až 650 mg perorálně každé 4 až 6 hodin podle potřeby Maximální dávka: 4 g za 24 hodin), diklofenak (kaslík diklofenaku v kapalné náplni: 25 mg perorálně 4krát denně; kapsle volné kyseliny diklofenaku: 18 nebo 35 mg perorálně 3krát denně; tablety diklofenaku draselného s okamžitým uvolňováním: 50 mg perorálně 3krát denně [počáteční dávka 100 mg perorálně následovaná 50 mg perorálními dávkami přijatelnými v případě potřeby lepší úleva]) a antikoncepce.
14. Jakýkoli jednotlivec, který podle úsudku hlavního zkoušejícího nebo delegáta pravděpodobně nebude během studie vyhovovat nebo nebude schopen spolupracovat kvůli jazykovému problému nebo špatnému duševnímu vývoji.
15. Jakákoli fyzická osoba ve vylučovacím období předchozího studia podle platných předpisů.
16. Každá osoba, kterou nelze v případě nouze kontaktovat.
17. Jakákoli osoba, která je zkoušejícím, nebo delegáti, výzkumný asistent, farmaceut, koordinátor studie, projektový manažer nebo jiný jejich personál, přímo zapojený do provádění studie.
18. Každý jedinec bez dobrého periferního žilního přístupu.
19. Účast na jakékoli studii hodnoceného produktu během 12 týdnů před podáním IMP (části 1 a 2) nebo 5násobku poločasu hodnoceného produktu, podle toho, co je delší.
20. Pozitivní sérologický test na hepatitidu B (pozitivní HB sAG nebo anti-HBc Ab), hepatitidu C (anti-HCV) nebo virus lidské imunitní nedostatečnosti (HIV) (pozitivní na anti-HIV1 a anti-HIV2 Ab).
21. Pozitivní močový test na drogy při screeningu nebo před podáním IMP. Jakýkoli lék ze seznamu testovaných léků, pokud neexistuje přijatelné vysvětlení pro hlavního zkoušejícího nebo delegáta (např. účastník předem uvedl, že spotřeboval předpis volně prodejného produktu, který obsahoval zjištěný lék) a/nebo účastník neuvedl negativní test na drogy v moči při opakovaném testu. Každý účastník pozitivně testovaný na paracetamol při screeningu může být stále způsobilý pro účast ve studii, podle uvážení hlavního zkoušejícího nebo delegáta.
22. Pozitivní alkoholový screening při screeningu nebo před dávkováním IMP.
23. Jakákoli konzumace citrusových plodů (grapefruity, sevillské pomeranče) nebo jejich šťáv během 5 dnů před podáním IMP.
24. Užívání antidepresiv v posledních 12 měsících před podáním IMP v části 1 a 2.
25. Jedinci s anamnézou schizofrenie, psychóz bipolární poruchy, poruch vyžadujících lithium, pokusu nebo plánované sebevraždy nebo jakékoli jiné závažné (zneschopňující) chronické psychiatrické diagnózy včetně generalizované úzkosti a obsedantně kompulzivních poruch.
26. Jednotlivci, kteří byli hospitalizováni do pěti let před zařazením buď kvůli psychiatrické nemoci nebo kvůli nebezpečí pro sebe nebo pro ostatní.
27. Anamnéza epizody mírné/střední deprese trvající déle než 6 měsíců, která vyžadovala farmakologickou terapii a/nebo psychoterapii během posledních 5 let; nebo jakákoli epizoda velké deprese. Beck Depression Inventory (BDIII) bude použit jako ověřený nástroj pro hodnocení deprese při screeningu. Kromě výše uvedených podmínek nebudou způsobilí k účasti jednotlivci se skóre 20 nebo více na BDI-II a/nebo odpovědí 1, 2 nebo 3 pro položku 9 tohoto seznamu (související se sebevražednými myšlenkami). . Tyto osoby budou podle potřeby odeslány k praktickému lékaři nebo odbornému lékaři. Jedinci se skóre BDI-II 17 až 19 mohou být zapsáni podle uvážení zkoušejícího, pokud nemají v anamnéze psychiatrická onemocnění uvedená v tomto kritériu a jejich duševní stav není považován za představující další riziko pro zdraví jednotlivce nebo k provedení soudu a interpretaci shromážděných údajů.
28. Anamnéza malignity jakéhokoli orgánového systému (jiného než lokalizovaný bazocelulární karcinom kůže nebo in situ karcinom děložního čípku považovaný za léčený a vyléčený), léčený nebo neléčený, do 5 let od screeningu, bez ohledu na to, zda neexistují žádné známky lokální recidivy nebo metastáz .
29. Jakékoli očkování do 28 dnů od screeningu.

30. Jakýkoli zdravotní stav, který by podle názoru hlavního zkoušejícího nebo delegáta mohl ohrozit zapojení jednotlivce do studie.

    Specifické pouze pro část 2:

31. Jakýkoli jedinec, který by podle názoru hlavního zkoušejícího nebo zástupce nebyl ochoten nebo schopen zkonzumovat testovací jídlo před podáním dávky během nasycené paže.
32. Vyloučeni jsou jedinci s potravinovou intolerancí nebo potravinovou alergií. Vegetariáni musí být vyloučeni, pokud nebudou souhlasit s konzumací plné stravy během studie.