Vaiheen 1 tutkimus MMV533:n yksittäisten annosten turvallisuuden, siedettävyyden ja farmakokineettisen profiilin arvioimiseksi.

Sisällyttämiskriteerit

1. Miehet ja naiset (hedelmällisessä ja ei-hedelmällisessä iässä) 18–55-vuotiaat mukaan lukien. Hedelmällisessä iässä olevien naisten (WOCBP) on käytettävä erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä (katso sisällyttäminen 3).

2. Naiset, jotka eivät ole raskaana:

   1. Luonnollinen (spontaani) postmenopausaali, joka määritellään amenorreaksi vähintään 12 kuukauden ajan ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä ja seulontafollikkelia stimuloivan hormonin (FSH) taso > 25 IU/L (tai paikallisilla laboratoriotasoilla postmenopaussin osalta)
   2. Premenopausaalinen ja peruuttamaton kirurginen sterilointi kohdun ja/tai molemminpuolisen munanpoiston tai salpingektomian avulla vähintään 6 kuukautta ennen seulontaa (osallistujan sairaushistorian mukaan)
3. Hedelmällisessä iässä olevien naisten, joilla on tai voi olla miespuolisia seksikumppaneita tutkimuksen aikana, on suostuttava kaksinkertaisen ehkäisymenetelmän käyttöön erittäin tehokkaan ehkäisymenetelmän ja esteehkäisymenetelmän (kondomi) kanssa tarvittaessa seulontakäynnin jälkeen. 60 päivään asti viimeisen IMP-annoksen jälkeen (kattaa täyden 30 päivän kuukautiskierron, joka alkaa viimeisen IMP-annoksen 5 puoliintumisajan jälkeen. Tämä kesto perustuu IMP:n ennustettuun puoliintumisaikaan, ja sitä voidaan muuttaa, kun todellinen puoliintumisaika on laskettu tämän tutkimuksen aikana. Huomaa: Erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä ovat: yhdistelmä (estrogeenia ja progestogeenia sisältävä) oraalinen/intravaginaalinen/transdermaalinen hormonaalinen ehkäisy, joka liittyy ovulaation estoon, pelkkää progestiinia sisältävä oraalinen/injektoitava/implantoitava hormonaalinen ehkäisy, joka liittyy ovulaation estämiseen, kohdunsisäinen väline (IUD) , kohdunsisäinen hormoneja vapauttava järjestelmä, molemminpuolinen munanjohtimien tukos, kumppani, josta on tehty vasektomia, tai seksuaalinen raittius tai samaa sukupuolta oleva suhde.

4. Miesosallistujien, joilla on tai voi olla naispuolisia seksikumppaneita tutkimuksen aikana, on suostuttava käyttämään kaksinkertaista ehkäisymenetelmää, mukaan lukien kondomi ja kalvo, tai kondomi ja kiinteästi asetettava (implantti tai IUD), injektoitava, transdermaalinen tai yhdistelmäehkäisymenetelmä. naispuolinen kumppani tietoisesta suostumuksesta 90 päivään viimeisen IMP-annoksen jälkeen (kattaa täyden 60 päivän spermatogeneesisyklin, joka alkaa viimeisen IMP-annoksen 5 puoliintumisajan jälkeen. Tämä kesto perustuu IMP:n ennustettuun puoliintumisaikaan, ja sitä voidaan muuttaa, kun todellinen puoliintumisaika on laskettu tämän tutkimuksen aikana.

   Abstinenttien miespuolisten osallistujien on suostuttava aloittamaan kaksoismenetelmän, jos he aloittavat seksuaalisen suhteen naisen kanssa kokeen aikana ja 90 päivään asti viimeisen IMP-annoksen jälkeen. Miesosallistujat, joiden naispuoliset kumppanit ovat kirurgisesti steriilejä tai postmenopausaalisia (määritelty amenorreoiseksi vähintään 12 kuukauden ajan ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä), tai miespuoliset osallistujat, joille on tehty sterilisaatio ja joille on tehty testejä sterilisaation onnistumisen varmistamiseksi. myös, eikä hänen tarvitse käyttää edellä kuvattuja ehkäisymenetelmiä. Miesosallistujien on myös suostuttava olemaan luovuttamatta siittiöitä 3 kuukauden kuluessa IMP:n annostelusta.

5. Kokonaispaino on suurempi tai yhtä suuri kuin 50 kg ja painoindeksi (BMI) 18–32 kg/m2 mukaan lukien.
6. Todennettu terveeksi kattavalla kliinisellä arvioinnilla (yksityiskohtainen sairaushistoria ja täydellinen fyysinen tarkastus).

7. Normaalit elintoiminnot 5 minuutin lepäämisen jälkeen makuuasennossa:

   • Systolinen verenpaine (SBP) - 90-140 mmHg,
   • Diastolinen verenpaine (DBP) - 40-90 mmHg,
   • Syke (HR) 40-100 bpm.
8. Normaalit 12-kytkentäisen EKG-parametrit 10 minuutin lepäämisen jälkeen makuuasennossa seuraavilla alueilla sekä miehillä että naisilla: QT ≤ 500 ms, QTcF ≤ 450 ms, QTcB ≤ 450 ms ja PR-väli ≤ 210 ms; ja normaali EKG-seuranta, ellei johtava tutkija tai edustaja katso EKG-jäljityspoikkeavuuden olevan kliinisesti merkittävä.
9. Hän on antanut kirjallisen suostumuksensa ennen minkään tutkimukseen liittyvän toimenpiteen suorittamista.
10. Saatavilla tutkimuksen ajan ja 2 viikkoa opiskeluvierailun jälkeen.
11. Päätutkijan tai valtuutetun näkemyksen mukaan henkilöllä on suuri todennäköisyys sitoutua tutkimukseen ja saada se päätökseen, ja hän on halukas ja kykenevä luopumaan rajoitetuista lääkkeistä ja pidättäytymään niistä.
12. Hallitset sujuvasti englantia ja pystyt ymmärtämään ja noudattamaan kirjallisia ja suullisia protokollaan liittyviä vaatimuksia.
13. Valmis lykkäämään verenluovutuksia veripalveluun vähintään 6 kuukaudeksi opintokäynnin päättymisen jälkeen.

Poissulkemiskriteerit

1. Hematologian, biokemian tai virtsan analyysitulokset, jotka ovat epänormaaleja/laboratorion normaalien viitearvojen ulkopuolella JA ovat joko:

   • päätutkija tai edustaja pitää kliinisesti merkittävänä; TAI
   • päätutkija tai edustaja ei pidä kliinisesti merkittäviä, MUTTA OVAT MYÖS Sponsorin hyväksymien kliinisesti hyväksyttävien laboratorioalueiden ulkopuolella protokollan liitteessä 1.

   HUOMAA: Osallistujia ei suljeta pois, jos päätutkija tai valtuutettu ei pidä epänormaaleja/laboratorion normaalin vertailualueen ulkopuolella olevia tuloksia kliinisesti merkittävinä JA ne ovat protokollan liitteessä 1 määritellyillä alueilla.

2. Positiivinen seerumin raskaustesti seulonnassa, positiivinen virtsan raskaustesti saapumisen yhteydessä tai muina ajankohtana arviointiaikataulun mukaisesti.
3. Miesosallistujat, joiden naispuolinen kumppani on raskaana tai imettävä tutkimuslääkkeen antamisesta lähtien.
4. Mikä tahansa kliinisesti merkittävä sydän- ja verisuoni-, bronko-keuhko-, maha-suolikanavan, maksan/sappirakon*/sappitiehyen, munuaisten, aineenvaihdunnan, hematologinen, neurologinen, tuki- ja liikuntaelimistön/reumatologinen, systeeminen, silmä-, gynekologinen (jos nainen) tai tartuntatauti anamneesi tai esiintyminen. akuutin sairauden merkkejä. *mukaan lukien sairaushistoria oireettomia sappirakkokiviä.
5. Mikä tahansa maha-suolikanavan leikkaus tai mikä tahansa tila tai sairaus, joka voi vaikuttaa lääkkeen imeytymiseen, jakautumiseen tai erittymiseen (esim. mahalaukun poisto, kolekystektomia, ripuli).
6. Vaikeat toistuvat päänsäryt (klusteri- tai migreenipäänsärky), jotka vaativat reseptilääkitystä/-lääkkeitä. Toistuva pahoinvointi ja/tai oksentelu (vain oksentelu: useammin kuin kahdesti kuukaudessa).
7. Osallistuminen tutkimukseen, joka sisältää verinäytteitä (yli 450 ml/veriyksikkö) tai verenluovutusta 8 viikon aikana ennen IMP:n antamista (osat 1 ja 2).
8. Kaikki dokumentoidut todisteet nykyisestä tai aiemmasta sydän- ja verisuonisairaudesta, mukaan lukien sydämen rytmihäiriöt tai suvussa esiintynyt synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä, Brugadan oireyhtymä tai selittämätön äkillinen sydänkuolema. Oireinen posturaalinen hypotensio seulonnassa (vahvistettu kahdella peräkkäisellä lukemalla), riippumatta verenpaineen laskusta, tai oireeton posturaalinen hypotensio, joka määritellään systolisen verenpaineen laskuksi ≥ 20 mmHg 2-3 minuutin kuluessa, kun vaihdetaan makuuasennosta seisoma-asennosta.
9. Aiemmin diagnosoituja (allergologin/immunologin) tai hoitamia (lääkärin) ruoka- tai tunnettuja lääkeallergioita tai aiempaa anafylaksiaa tai muita vakavia allergisia reaktioita, mukaan lukien kasvojen, suun tai kurkun turvotus tai mikä tahansa hengitysvaikeus. Osallistujat, joilla on kausiluonteisia allergioita/heinänuha tai allergia eläimille tai pölypunkille, jotka ovat hoitamattomia ja oireettomia annosteluhetkellä, voidaan ottaa mukaan tutkimukseen.
10. Aiemmin esiintynyt kouristuksia (mukaan lukien lääkkeiden tai rokotteiden aiheuttamat jaksot). Lapsuuden aikana esiintynyt yksittäinen kuumekouristus ei ole poissulkemiskriteeri.
11. Aiemmat päihdehäiriöt 5 vuoden sisällä seulonnasta, mukaan lukien alkoholin kulutus yli 40 g/4 yksikköä/4 standardijuomaa päivässä tai mikä tahansa aiempi laittoman aineen suonensisäinen käyttö.
12. Polttanut > 1 tupakka-askin päivässä > 10 vuoden ajan tai joka tällä hetkellä (14 päivän sisällä ennen IMP:n antamista (osat 1 ja 2) polttaa > 5 savuketta päivässä.
13. Kaikki lääkkeet (mukaan lukien rohdosvalmisteet, kuten mäkikuisma, vitamiinilisät ja reseptivapaat [OTC]) 5 puoliintumisajan sisällä ennen IMP:n antamista (osat 1 ja 2), paitsi satunnaiset ibuprofeenin otot (akuutin kivun hoitoon) klo. annokset enintään 1,8 g/vrk, parasetamoli annoksilla 4 g/vrk, asetyylisalisyylihappo (300-650 mg suun kautta 4-6 tunnin välein tarpeen mukaan Maksimiannos: 4 g 24 tunnissa), diklofenaakki (diklofenaakkikalium nestetäytteiset kapselit: 25 mg suun kautta 4 kertaa päivässä; diklofenaakki vapaan hapon kapselit: 18 tai 35 mg suun kautta 3 kertaa päivässä; diklofenaakkikalium välittömästi vapautuvat tabletit: 50 mg suun kautta 3 kertaa päivässä [alkuannos 100 mg suun kautta, minkä jälkeen 50 mg suun kautta otettavat annokset hyväksytään tarvittaessa parempaa helpotusta]) ja ehkäisyvälineitä.
14. Kuka tahansa henkilö, joka päätutkijan tai valtuutetun arvion mukaan ei todennäköisesti ole vaatimusten mukainen tutkimuksen aikana tai ei pysty tekemään yhteistyötä kieliongelmien tai heikon henkisen kehityksen vuoksi.
15. Kuka tahansa henkilö, joka on aiemman tutkimuksen poissulkemisjaksolla sovellettavien määräysten mukaisesti.
16. Kuka tahansa henkilö, johon ei saada yhteyttä hätätapauksessa.
17. Kuka tahansa henkilö, joka on tutkija tai edustaja, tutkimusassistentti, apteekkihenkilökunta, tutkimuskoordinaattori, projektipäällikkö tai muu henkilöstö, joka on suoraan mukana tutkimuksen suorittamisessa.
18. Jokainen henkilö, jolla ei ole hyvää perifeeristä laskimoyhteyttä.
19. Osallistuminen mihin tahansa tutkimustuotteen tutkimukseen 12 viikon aikana ennen IMP:n antoa (osat 1 ja 2) tai viisi kertaa tutkimustuotteen puoliintumisaika sen mukaan, kumpi on pidempi.
20. Positiivinen serologinen testi hepatiitti B:lle (positiivinen HB sAG tai anti-HBc Ab), hepatiitti C (anti-HCV) tai ihmisen immuunikatovirukselle (HIV) (positiivinen anti-HIV1:lle ja anti-HIV2 Ab:lle).
21. Positiivinen virtsan lääketesti seulonnassa tai ennen IMP-annostusta. Mikä tahansa lääke testattujen huumeiden luettelosta, ellei päätutkijalle tai edustajalle ole hyväksyttävää selitystä (esim. osallistuja on etukäteen ilmoittanut käyttäneensä reseptivapaata tuotetta, joka sisälsi havaitun lääkkeen) ja/tai osallistuja on negatiivinen virtsan lääketesti uusintatestissä. Jokainen osallistuja, jonka parasetamoli on positiivinen seulonnassa, voi silti olla oikeutettu osallistumaan tutkimukseen päätutkijan tai valtuutetun harkinnan mukaan.
22. Positiivinen alkoholiseulonta seulonnassa tai ennen IMP-annostusta.
23. Sitrushedelmien (greippi, Sevillan appelsiinit) tai niiden mehujen nauttiminen 5 päivän aikana ennen IMP:n antamista.
24. Masennuslääkkeiden käyttö viimeisten 12 kuukauden aikana ennen IMP:n antoa osissa 1 ja 2.
25. Henkilöt, joilla on ollut skitsofreniaa, kaksisuuntaisen mielialahäiriön psykooseja, litiumia vaativia sairauksia, itsemurhayritys tai suunniteltu itsemurha tai mikä tahansa muu vakava (vammauttava) krooninen psykiatrinen diagnoosi, mukaan lukien yleistynyt ahdistuneisuus ja pakko-oireiset häiriöt.
26. Henkilöt, jotka ovat olleet sairaalahoidossa viiden vuoden aikana ennen ilmoittautumista joko psykiatrisen sairauden tai itsensä tai muiden vaaran vuoksi.
27. Yli 6 kuukautta kestänyt lievä/keskivaikea masennusjakso, joka vaati farmakologista hoitoa ja/tai psykoterapiaa viimeisten 5 vuoden aikana; tai mikä tahansa vakava masennusjakso. Beck Depression Inventory (BDIII) -tutkimusta käytetään validoituna työkaluna masennuksen arvioinnissa seulonnassa. Yllä lueteltujen ehtojen lisäksi henkilöt, joiden BDI-II:n pistemäärä on vähintään 20 ja/tai vastauksen 1, 2 tai 3 tämän luettelon kohtaan 9 (liittyy itsemurha-ajatuksiin), eivät ole oikeutettuja osallistumaan. . Nämä henkilöt ohjataan tarvittaessa yleislääkärin tai erikoislääkärin puoleen. Henkilöt, joiden BDI-II-pistemäärä on 17–19, voidaan ottaa mukaan tutkijan harkinnan mukaan, jos heillä ei ole aiemmin ollut tässä kriteerissä mainittuja psykiatrisia sairauksia eikä heidän mielentilansa katsota aiheuttavan lisäriskiä tutkijan terveydelle. henkilölle tai kokeen suorittamiseen ja kerättyjen tietojen tulkintaan.
28. Minkä tahansa elinjärjestelmän pahanlaatuinen syöpä (muu kuin paikallinen ihon tyvisolusyöpä tai in situ kohdunkaulansyöpä, jota pidetään hoidettuna ja parantuneena), hoidettu tai hoitamaton, 5 vuoden sisällä seulonnasta riippumatta siitä, onko merkkejä paikallisesta uusiutumisesta tai etäpesäkkeistä .
29. Kaikki rokotukset 28 päivän sisällä seulonnasta.

30. Mikä tahansa lääketieteellinen tila, joka päätutkijan tai edustajan mielestä vaarantaisi henkilön osallistumisen tutkimukseen.

    Vain osan 2 osalta:

31. Kuka tahansa henkilö, joka päätutkijan tai valtuutetun näkemyksen mukaan ei olisi halukas tai kykenemätön nauttimaan annosta edeltävää testiateriaa ruokitun käsivarren aikana.
32. Henkilöt, joilla on ruoka-intoleranssi tai ruoka-aineallergia, suljetaan pois. Kasvissyöjät on suljettava pois, elleivät he suostu syömään täyttä ruokavaliota tutkimuksen aikana.