Um estudo de fase 1 para avaliar a segurança, tolerabilidade e perfil farmacocinético de uma dose única de MMV533.

Critério de inclusão

1. Homens e mulheres (com e sem potencial para engravidar), entre 18 e 55 anos de idade, inclusive. Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem usar métodos altamente eficazes de controle de natalidade (consulte a Inclusão nº 3).

2. Mulheres sem potencial para engravidar:

   1. Pós-menopausa natural (espontânea) definida como amenorreica por pelo menos 12 meses sem uma causa médica alternativa com um nível de hormônio folículo estimulante (FSH) de triagem > 25 UI/L (ou nos níveis laboratoriais locais para pós-menopausa)
   2. Pré-menopausa com esterilização cirúrgica irreversível por histerectomia e/ou ooforectomia bilateral ou salpingectomia pelo menos 6 meses antes da triagem (conforme determinado pelo histórico médico do participante)
3. As mulheres com potencial para engravidar que têm ou podem ter parceiros sexuais do sexo masculino durante o estudo devem concordar com o uso de um método duplo de contracepção de um método de controle de natalidade altamente eficaz combinado com um contraceptivo de barreira (preservativo) quando apropriado na consulta de triagem até 60 dias após a última dose de IMP (cobrindo um ciclo menstrual completo de 30 dias começando após 5 meias-vidas da última dose de IMP. Esta duração é baseada na meia-vida prevista do IMP e pode ser corrigida assim que a meia-vida real for calculada durante este estudo). Nota: Métodos anticoncepcionais altamente eficazes incluem: contracepção hormonal oral/intravaginal/transdérmica combinada (contendo estrogênio e progestágeno) associada à inibição da ovulação, contracepção hormonal oral/injetável/implantável apenas com progestágeno associada à inibição da ovulação, dispositivo intrauterino (DIU) , sistema liberador de hormônio intra-uterino, oclusão tubária bilateral, parceiro vasectomizado ou abstinência sexual ou relacionamento do mesmo sexo.

4. Os participantes do sexo masculino que têm ou podem ter parceiras sexuais durante o estudo devem concordar em usar um método duplo de contracepção, incluindo preservativo mais diafragma ou preservativo mais estável inserível (implante ou DIU), injetável, transdérmico ou contraceptivo oral combinado por a parceira, desde o momento do consentimento informado até 90 dias após a última dose do IMP (cobrindo um ciclo completo de espermatogênese de 60 dias, começando após 5 meias-vidas da última dose do IMP. Esta duração é baseada na meia-vida prevista do IMP e pode ser corrigida assim que a meia-vida real for calculada durante este estudo).

   Os participantes masculinos abstinentes devem concordar em iniciar um método duplo se iniciarem uma relação sexual com uma mulher durante o teste e até 90 dias após a última dose do IMP. Participantes do sexo masculino com parceiras do sexo feminino cirurgicamente estéreis ou pós-menopáusicas (definidas como amenorréicas por pelo menos 12 meses sem uma causa médica alternativa) ou participantes do sexo masculino que foram submetidos à esterilização e fizeram testes para confirmar o sucesso da esterilização, podem também serão incluídos e não serão obrigados a usar os métodos contraceptivos descritos acima. Os participantes do sexo masculino também devem concordar em não doar esperma até 3 meses após a administração do IMP.

5. Peso corporal total maior ou igual a 50 kg, e índice de massa corporal (IMC) entre 18 e 32 kg/m2 inclusive.
6. Certificado como saudável por uma avaliação clínica abrangente (histórico médico detalhado e exame físico completo).

7. Sinais vitais normais após 5 minutos de repouso em decúbito dorsal:

   • Pressão arterial sistólica (PAS) - 90-140 mmHg,
   • Pressão arterial diastólica (PAD) - 40-90 mmHg,
   • Frequência cardíaca (FC) 40-100 bpm.
8. Parâmetros padrão de eletrocardiograma (ECG) de 12 derivações após 10 minutos de repouso em posição supina nas seguintes faixas para homens e mulheres: QT ≤ 500 mseg, QTcF ≤450 mseg, QTcB ≤450 mseg e intervalo PR ≤210 mseg; e traçado de ECG normal, a menos que o investigador principal ou delegado considere uma anormalidade de traçado de ECG não clinicamente significativa.
9. Ter dado consentimento informado por escrito antes de realizar qualquer procedimento relacionado ao estudo.
10. Disponível durante o estudo e por 2 semanas após a visita de fim do estudo.
11. Na opinião do investigador principal ou delegado, o indivíduo tem uma alta probabilidade de adesão e conclusão do estudo, e deseja e pode retirar e abster-se de medicamentos restritos.
12. Fluente em inglês e capaz de entender e cumprir os requisitos relacionados a protocolos escritos e verbais.
13. Disposto a adiar as doações de sangue para um serviço de sangue por um período mínimo de 6 meses após a visita de fim de estudo.

Critério de exclusão

1. Resultados de hematologia, bioquímica ou urinálise que são anormais/fora dos intervalos de referência normais de laboratório E são:

   • considerado clinicamente significativo pelo investigador principal ou delegado; OU
   • considerados não clinicamente significativos pelo investigador principal ou delegado, MAS TAMBÉM ESTÃO fora dos intervalos laboratoriais clinicamente aceitáveis ​​aprovados pelo Patrocinador no Apêndice 1 do protocolo.

   NOTA: Os participantes não são excluídos se os resultados anormais/fora do intervalo de referência normal do laboratório forem considerados não clinicamente significativos pelo investigador principal ou delegado E estiverem dentro dos intervalos especificados no Apêndice 1 do protocolo de .

2. Teste de gravidez sérico positivo na triagem, teste de gravidez positivo na urina na admissão ou em outros momentos especificados pelo cronograma de avaliações.
3. Participantes do sexo masculino com parceira(s) feminina(s) que esteja(ão) grávida(s) ou amamentando desde o momento da administração da medicação do estudo.
4. Qualquer história ou presença de doenças cardiovasculares, broncopulmonares, gastrointestinais, hepáticas/vesícula biliar*/do ducto biliar, renais, metabólicas, hematológicas, neurológicas, musculoesqueléticas/reumatológicas, sistêmicas, oculares, ginecológicas (se mulheres) ou infecciosas, ou sinais de doença aguda. *incluindo histórico médico de cálculos biliares assintomáticos.
5. Qualquer cirurgia gastrointestinal ou qualquer condição ou doença que possa afetar a absorção, distribuição ou excreção do medicamento (por exemplo, gastrectomia, colecistectomia, diarreia).
6. Dores de cabeça recorrentes graves (cefaleias em salvas ou enxaquecas) que requerem medicamentos prescritos. História de náuseas e/ou vómitos recorrentes (apenas para vómitos: mais de duas vezes por mês).
7. Participação em qualquer estudo de pesquisa envolvendo amostragem de sangue (mais de 450 mL/unidade de sangue) ou doação de sangue durante as 8 semanas anteriores à administração do IMP (Partes 1 e 2).
8. Qualquer evidência documentada de doença cardiovascular atual ou passada, incluindo arritmias cardíacas ou história familiar de síndrome do QT longo congênito, síndrome de Brugada ou morte súbita cardíaca inexplicável. Hipotensão postural sintomática na triagem (confirmada em duas leituras consecutivas), independentemente da diminuição da pressão arterial, ou hipotensão postural assintomática definida como uma diminuição da pressão arterial sistólica ≥20 mmHg dentro de 2-3 min ao mudar da posição supina para a de pé.
9. História ou presença de alergias alimentares ou medicamentosas diagnosticadas (por um alergista/imunologista) ou tratadas (por um médico), ou qualquer história de anafilaxia ou outras reações alérgicas graves, incluindo inchaço da face, boca ou garganta ou qualquer dificuldade para respirar. Os participantes com alergias sazonais/febre do feno ou alergia a animais ou ácaros da poeira doméstica que não foram tratados e assintomáticos no momento da dosagem podem ser incluídos no estudo.
10. História de convulsão (incluindo episódios induzidos por drogas ou vacinas). Uma história médica de uma única convulsão febril durante a infância não é um critério de exclusão.
11. Histórico de transtorno(s) por uso de substância dentro de 5 anos após a triagem, incluindo consumo de álcool de mais de 40g/4 unidades/4 drinques padrão por dia ou qualquer uso intravenoso anterior de uma substância ilícita.
12. Fumou >1 maço de cigarros por dia por >10 anos, ou que atualmente (dentro de 14 dias antes da administração do IMP (Partes 1 e 2) fuma >5 cigarros por dia).
13. Qualquer medicamento (incluindo ervas, como erva de São João, suplementos vitamínicos e de venda livre [OTC]) dentro de 5 meias-vidas antes da administração de IMP (Partes 1 e 2), exceto ingestões ocasionais (para dor aguda) de ibuprofeno em doses até 1,8g/dia, paracetamol em doses até 4g/dia, ácido acetilsalicílico (300 a 650 mg por via oral a cada 4 a 6 horas, conforme necessário Dose máxima: 4g em 24 horas), diclofenaco (diclofenaco de potássio cápsulas líquidas: 25 mg por via oral 4 vezes ao dia; cápsulas de ácido livre de diclofenaco: 18 ou 35 mg por via oral 3 vezes ao dia; diclofenaco de potássio comprimidos de liberação imediata: 50 mg por via oral 3 vezes ao dia [dose inicial de 100 mg por via oral seguida de doses orais de 50 mg aceitáveis ​​se necessário para melhor alívio]) e contraceptivos.
14. Qualquer indivíduo que, na opinião do Investigador Principal ou delegado, provavelmente não esteja em conformidade durante o estudo ou seja incapaz de cooperar devido a um problema de linguagem ou desenvolvimento mental deficiente.
15. Qualquer indivíduo no período de exclusão de um estudo anterior de acordo com os regulamentos aplicáveis.
16. Qualquer indivíduo que não possa ser contatado em caso de emergência.
17. Qualquer indivíduo que seja o Investigador, ou delegados, assistente de pesquisa, farmacêutico, coordenador do estudo, gerente de projeto ou outro funcionário diretamente envolvido na condução do estudo.
18. Qualquer indivíduo sem um bom acesso venoso periférico.
19. Participação em qualquer estudo de produto experimental nas 12 semanas anteriores à administração do IMP (Partes 1 e 2) ou 5 vezes a meia-vida do produto experimental, o que for mais longo.
20. Sorologia positiva para hepatite B (positivo para HB sAG ou anti-HBc Ab), hepatite C (anti-HCV) ou vírus da imunodeficiência humana (HIV) (positivo para anti-HIV1 e anti-HIV2 Ab).
21. Teste de drogas na urina positivo na triagem ou antes da dosagem de IMP. Qualquer medicamento da lista de medicamentos testados, a menos que haja uma explicação aceitável para o investigador principal ou delegado (por exemplo, o participante declarou antecipadamente que consumiu uma receita de produto de venda livre que continha o medicamento detectado) e/ou o participante tenha uma triagem de drogas na urina negativa no reteste. Qualquer participante testado positivo para paracetamol na triagem ainda pode ser elegível para participação no estudo, a critério do investigador principal ou delegado.
22. Teste de álcool positivo na triagem ou antes da dosagem de IMP.
23. Qualquer consumo de frutas cítricas (toranja, laranja de Sevilha) ou seus sucos nos 5 dias anteriores à administração do IMP.
24. Uso de medicação antidepressiva nos últimos 12 meses antes da administração do IMP na Parte 1 e 2.
25. Indivíduos com histórico de esquizofrenia, psicoses de transtorno bipolar, transtornos que requerem lítio, tentativa ou planejamento de suicídio ou qualquer outro diagnóstico psiquiátrico crônico grave (incapacitante), incluindo ansiedade generalizada e transtornos obsessivo-compulsivos.
26. Indivíduos que foram hospitalizados nos cinco anos anteriores à inscrição por uma doença psiquiátrica ou devido a perigo para si ou para outros.
27. História de episódio de depressão leve/moderada com duração superior a 6 meses que necessitou de terapia farmacológica e/ou psicoterapia nos últimos 5 anos; ou qualquer episódio de depressão maior. O Inventário de Depressão de Beck (BDIII) será utilizado como uma ferramenta validada para a avaliação da depressão na triagem. Além das condições listadas acima, indivíduos com pontuação igual ou superior a 20 no BDI-II e/ou resposta 1, 2 ou 3 para o item 9 deste inventário (relacionado à ideação suicida) não serão elegíveis para participação . Esses indivíduos serão encaminhados a um clínico geral ou especialista médico, conforme apropriado. Indivíduos com uma pontuação BDI-II de 17 a 19 podem ser inscritos a critério de um Investigador se não tiverem histórico das condições psiquiátricas mencionadas neste critério e seu estado mental não for considerado um risco adicional à saúde de o indivíduo ou para a execução do julgamento e interpretação dos dados coletados.
28. História de malignidade de qualquer sistema orgânico (exceto carcinoma basocelular localizado da pele ou câncer cervical in situ considerado tratado e curado), tratado ou não tratado, dentro de 5 anos após a triagem, independentemente de não haver evidência de recorrência local ou metástases .
29. Qualquer vacinação dentro de 28 dias após a triagem.

30. Qualquer condição médica que, na opinião do investigador principal ou delegado, possa prejudicar o envolvimento do indivíduo no estudo.

    Específico apenas para a Parte 2:

31. Qualquer indivíduo que, na opinião do investigador principal ou delegado, não queira ou não possa consumir a refeição de teste pré-dose durante o braço alimentado.
32. Estão excluídos os indivíduos com intolerância alimentar ou alergia alimentar. Indivíduos vegetarianos devem ser excluídos, a menos que concordem em comer uma dieta completa durante o estudo.