Et fase 1-studie for at vurdere sikkerheden, tolerabiliteten og farmakokinetisk profil af en enkelt dosis af MMV533.

Inklusionskriterier

1. Mænd og kvinder (i den fødedygtige og ikke-fødelige alder) mellem 18 og 55 år inklusive. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal bruge yderst effektive præventionsmetoder (se inklusion #3).

2. Kvinder i ikke-fertil alder:

   1. Naturlig (spontan) postmenopausal defineret som værende amenorrhoeisk i mindst 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag med et screening follikelstimulerende hormonniveau (FSH) >25 IE/L (eller på lokale laboratorieniveauer for postmenopause)
   2. Præmenopausal med irreversibel kirurgisk sterilisation ved hysterektomi og/eller bilateral oophorektomi eller salpingektomi mindst 6 måneder før screening (som bestemt af deltagerens sygehistorie)
3. Kvinder i den fødedygtige alder, som har eller kan have mandlige seksuelle partnere i løbet af undersøgelsen, skal acceptere brugen af ​​en dobbelt præventionsmetode af en yderst effektiv præventionsmetode kombineret med et barrierepræventionsmiddel (kondom), når det er relevant fra screeningsbesøget indtil 60 dage efter den sidste dosis af IMP (dækker en fuld menstruationscyklus på 30 dage, startende efter 5 halveringstider af sidste dosis af IMP. Denne varighed er baseret på den forudsagte halveringstid af IMP og kan ændres, når den faktiske halveringstid er beregnet i løbet af denne undersøgelse). Bemærk: Meget effektive præventionsmetoder omfatter: kombineret (østrogen- og gestagenholdig) oral/intravaginal/transdermal hormonprævention forbundet med hæmning af ægløsning, oral/injicerbar/implanterbar hormonprævention med kun gestagen forbundet med hæmning af ægløsning, intrauterin enhed (IUD) , intrauterint hormonfrigørende system, bilateral tubal okklusion, vasektomiseret partner eller seksuel afholdenhed eller forhold af samme køn.

4. Mandlige deltagere, der har eller kan have kvindelige seksuelle partnere i løbet af undersøgelsen, skal acceptere at bruge en dobbelt præventionsmetode, herunder kondom plus mellemgulv, eller kondom plus stabilt indsætteligt (implantat eller spiral), injicerbart, transdermalt eller kombineret oralt præventionsmiddel. den kvindelige partner fra tidspunktet for informeret samtykke til 90 dage efter den sidste dosis af IMP (der dækker en fuld spermatogenesecyklus på 60 dage, der starter efter 5 halveringstider af sidste dosis IMP. Denne varighed er baseret på den forudsagte halveringstid af IMP og kan ændres, når den faktiske halveringstid er beregnet i løbet af denne undersøgelse).

   Afholdende mandlige deltagere skal acceptere at starte en dobbeltmetode, hvis de begynder et seksuelt forhold til en kvinde under forsøget og frem til 90 dage efter den sidste dosis af IMP. Mandlige deltagere med kvindelige partnere, der er kirurgisk sterile eller postmenopausale (defineret som værende amenorré i mindst 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag), eller mandlige deltagere, der har gennemgået sterilisering og har fået testet for at bekræfte, at steriliseringen er vellykket, kan også inkluderet og vil ikke være forpligtet til at bruge de ovenfor beskrevne præventionsmetoder. Mandlige deltagere skal også acceptere ikke at donere sæd op til 3 måneder efter dosering med IMP.

5. Total kropsvægt større end eller lig med 50 kg og kropsmasseindeks (BMI) mellem 18 og 32 kg/m2 inklusive.
6. Certificeret som sund ved en omfattende klinisk vurdering (detaljeret sygehistorie og fuldstændig fysisk undersøgelse).

7. Normale vitale tegn efter 5 minutters hvile i liggende stilling:

   • Systolisk blodtryk (SBP) - 90-140 mmHg,
   • Diastolisk blodtryk (DBP) - 40-90 mmHg,
   • Puls (HR) 40-100 bpm.
8. Standard 12-aflednings elektrokardiogram (EKG) parametre efter 10 minutters hvile i liggende stilling i følgende intervaller for både mænd og kvinder: QT ≤ 500 msec, QTcF ≤450 msec, QTcB ≤450 msec og PR-interval ≤210 msec; og normal EKG-sporing, medmindre den primære investigator eller delegerede anser en EKG-sporingsabnormitet for ikke at være klinisk signifikant.
9. At have givet skriftligt informeret samtykke forud for at gennemføre en undersøgelsesrelateret procedure.
10. Tilgængelig i hele undersøgelsens varighed og i 2 uger efter afslutningen af ​​studiebesøget.
11. Efter den primære investigator eller delegeredes opfattelse har individet en høj sandsynlighed for overholdelse af og fuldførelse af undersøgelsen og villige og i stand til at trække sig tilbage og afstå fra begrænset medicin.
12. Flydende i engelsk og i stand til at forstå og overholde skriftlige og mundtlige protokol-relaterede krav.
13. Er villig til at udskyde bloddonationer til en blodtjeneste i minimum 6 måneder efter afslutningen af ​​studiebesøget.

Eksklusionskriterier

1. Hæmatologi, biokemi eller urinanalyseresultater, der er unormale/uden for laboratoriets normale referenceområder OG er enten:

   • anses for klinisk betydningsfuld af den primære efterforsker eller delegerede; ELLER
   • anses for ikke at være klinisk signifikant af den primære efterforsker eller delegerede, MEN ER OGSÅ uden for de sponsorgodkendte klinisk acceptable laboratorieområder i bilag 1 til protokollen.

   BEMÆRK: Deltagere er ikke udelukket, hvis unormale/uden for laboratoriets normale referenceområde-resultater anses for ikke at være klinisk signifikante af den primære efterforsker eller delegerede OG ligger inden for de områder, der er specificeret i tillæg 1 til protokollen for .

2. Positiv serumgraviditetstest ved screening, positiv uringraviditetstest ved indlæggelse eller på andre tidspunkter som angivet i vurderingsplanen.
3. Mandlige deltagere med en eller flere kvindelige partnere, som er (er) gravid eller ammer fra tidspunktet for administration af undersøgelsesmedicin.
4. Enhver anamnese eller tilstedeværelse af klinisk relevant kardiovaskulær, broncho-pulmonal, gastrointestinal, hepatisk/galdeblære*/galdegang, nyre, metabolisk, hæmatologisk, neurologisk, muskuloskeletal/reumatologisk, systemisk, okulær, gynækologisk (hvis kvindelig) eller infektionssygdom, eller tegn på akut sygdom. *herunder sygehistorie med asymptomatiske galdeblæresten.
5. Enhver gastrointestinal operation eller enhver tilstand eller sygdom, der kan påvirke lægemiddelabsorption, distribution eller udskillelse (f.eks. gastrektomi, kolecystektomi, diarré).
6. Alvorlig tilbagevendende hovedpine (klynge- eller migrænehovedpine), der kræver receptpligtig medicin. Anamnese med tilbagevendende kvalme og/eller opkastning (kun ved opkastning: mere end to gange om måneden).
7. Deltagelse i ethvert forskningsstudie, der involverer blodprøvetagning (mere end 450 ml/enhed blod) eller bloddonation i løbet af de 8 uger før IMP-administration (del 1 og 2).
8. Alle dokumenterede tegn på nuværende eller tidligere kardiovaskulær sygdom, herunder hjertearytmier eller familiehistorie med medfødt lang QT-syndrom, Brugada-syndrom eller uforklarlig pludselig hjertedød. Symptomatisk postural hypotension ved screening (bekræftet på to på hinanden følgende aflæsninger), uanset blodtryksfaldet, eller asymptomatisk postural hypotension defineret som et fald i systolisk blodtryk ≥20 mmHg inden for 2-3 minutter ved skift fra liggende til stående stilling.
9. Anamnese eller tilstedeværelse af diagnosticeret (af en allergiker/immunolog) eller behandlet (af en læge) fødevare- eller kendte lægemiddelallergier, eller enhver historie med anafylaksi eller andre alvorlige allergiske reaktioner, herunder hævelse af ansigt, mund eller hals eller vejrtrækningsbesvær. Deltagere med sæsonbestemt allergi/høfeber eller allergi over for dyr eller husstøvmider, der er ubehandlede og asymptomatiske på doseringstidspunktet, kan tilmeldes forsøget.
10. Anamnese med kramper (herunder lægemiddel- eller vaccine-inducerede episoder). En sygehistorie med en enkelt feberkramper i barndommen er ikke et udelukkelseskriterium.
11. Anamnese med stofbrugsforstyrrelser inden for 5 år efter screening, inklusive alkoholforbrug på mere end 40 g/4 enheder/4 standarddrikke om dagen eller enhver tidligere intravenøs brug af et ulovligt stof.
12. Røget >1 pakke cigaretter om dagen i >10 år, eller som i øjeblikket (inden for 14 dage før IMP administration (del 1 og 2) ryger >5 cigaretter om dagen.
13. Enhver medicin (inklusive urter såsom perikon, vitamintilskud og håndkøb [OTC]) inden for 5 halveringstider før IMP-administration (del 1 og 2), undtagen lejlighedsvis indtagelse (ved akutte smerter) af ibuprofen kl. doser op til 1,8 g/dag, paracetamol i doser op til 4 g/dag, acetylsalicylsyre (300 til 650 mg oralt hver 4. til 6. time efter behov Maksimal dosis: 4 g på 24 timer), diclofenac (diklofenac kalium væskefyldte kapsler: 25 mg oralt 4 gange dagligt; diclofenac frie syrekapsler: 18 eller 35 mg oralt 3 gange dagligt; diclofenac kalium tabletter med øjeblikkelig frigivelse: 50 mg oralt 3 gange dagligt [startdosis på 100 mg oralt efterfulgt af 50 mg orale doser, der er acceptable, hvis det er nødvendigt bedre lindring]) og præventionsmidler.
14. Enhver person, der, efter hovedefterforskerens eller delegeredes vurdering, sandsynligvis ikke overholder kravene under undersøgelsen eller ude af stand til at samarbejde på grund af et sprogproblem eller dårlig mental udvikling.
15. Enhver person i udelukkelsesperioden for en tidligere undersøgelse i henhold til gældende regler.
16. Enhver person, der ikke kan kontaktes i nødstilfælde.
17. Enhver person, der er investigator eller delegerede, forskningsassistent, farmaceut, studiekoordinator, projektleder eller andet personale heraf, direkte involveret i gennemførelsen af ​​undersøgelsen.
18. Ethvert individ uden god perifer venøs adgang.
19. Deltagelse i ethvert afprøvningsproduktstudie inden for de 12 uger forud for IMP-administration (del 1 og 2) eller 5 gange halveringstiden for undersøgelsesproduktet, alt efter hvad der er længst.
20. Positiv serologisk test for hepatitis B (positiv HB sAG eller anti-HBc Ab), hepatitis C (anti-HCV) eller human immundefektvirus (HIV) (positiv for anti-HIV1 og anti-HIV2 Ab).
21. Positiv urinlægemiddeltest ved screening eller før IMP-dosering. Ethvert lægemiddel fra listen over testede lægemidler, medmindre der er en acceptabel forklaring til den primære efterforsker eller delegerede (f.eks. har deltageren på forhånd erklæret, at de har indtaget en recept på håndkøbsprodukt, som indeholdt det opdagede lægemiddel) og/eller deltageren har en negativ urinmedicinsk skærm ved gentest. Enhver deltager, der er testet positiv for paracetamol ved screening, kan stadig være berettiget til deltagelse i undersøgelsen, efter hovedforskerens eller delegeredes skøn.
22. Positiv alkoholscreening ved screening eller før IMP-dosering.
23. Ethvert forbrug af citrusfrugter (grapefrugt, Sevilla-appelsiner) eller deres juice inden for 5 dage før IMP-administration.
24. Brug af antidepressiv medicin inden for de seneste 12 måneder før IMP-administration i del 1 og 2.
25. Personer med skizofreni, bipolar lidelse psykoser, lidelser, der kræver lithium, forsøg på eller planlagt selvmord, eller enhver anden alvorlig (invaliderende) kronisk psykiatrisk diagnose, herunder generaliseret angst og obsessiv-kompulsive lidelser.
26. Personer, der har været indlagt inden for fem år før indskrivningen for enten en psykiatrisk sygdom eller på grund af fare for sig selv eller andre.
27. Anamnese med en episode med mild/moderat depression, der varede mere end 6 måneder, og som krævede farmakologisk terapi og/eller psykoterapi inden for de sidste 5 år; eller enhver episode af svær depression. Beck Depression Inventory (BDIII) vil blive brugt som et valideret værktøj til vurdering af depression ved screening. Ud over de betingelser, der er anført ovenfor, vil personer med en score på 20 eller mere på BDI-II og/eller et svar på 1, 2 eller 3 for punkt 9 i denne opgørelse (relateret til selvmordstanker) ikke være berettiget til deltagelse . Disse personer vil blive henvist til en praktiserende læge eller speciallæge efter behov. Personer med en BDI-II-score på 17 til 19 kan tilmeldes efter en efterforskers skøn, hvis de ikke har en historie med de psykiatriske tilstande, der er nævnt i dette kriterium, og deres mentale tilstand ikke anses for at udgøre en yderligere risiko for helbredet. individet eller til udførelsen af ​​forsøget og fortolkningen af ​​de indsamlede data.
28. Anamnese med malignitet i ethvert organsystem (bortset fra lokaliseret basalcellekarcinom i huden eller in situ livmoderhalskræft, der anses for behandlet og helbredt), behandlet eller ubehandlet inden for 5 år efter screening, uanset om der ikke er tegn på lokalt tilbagefald eller metastaser .
29. Enhver vaccination inden for 28 dage efter screening.

30. Enhver medicinsk tilstand, som efter den primære investigator eller delegeredes mening ville bringe individets involvering i undersøgelsen i fare.

    Kun specifikt for del 2:

31. Enhver person, som efter hovedefterforskerens eller delegeredes mening ville være uvillig eller ude af stand til at indtage prøvemåltidet før dosis under den fodrede arm.
32. Personer med fødevareintolerance eller fødevareallergi er udelukket. Vegetariske personer skal udelukkes, medmindre de accepterer at spise en fuld diæt under undersøgelsen.