Badanie fazy 1 oceniające bezpieczeństwo, tolerancję i profil farmakokinetyczny pojedynczej dawki MMV533.

Kryteria przyjęcia

1. Mężczyźni i kobiety (w wieku rozrodczym i niemających potomstwa), w wieku od 18 do 55 lat włącznie. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji (patrz Załącznik nr 3).

2. Kobiety nie mogące zajść w ciążę:

   1. Naturalny (spontaniczny) okres pomenopauzalny zdefiniowany jako brak miesiączki przez co najmniej 12 miesięcy bez alternatywnej przyczyny medycznej z przesiewowym poziomem hormonu folikulotropowego (FSH) > 25 IU/l (lub na poziomie lokalnego laboratorium dla okresu po menopauzie)
   2. Stan przedmenopauzalny z nieodwracalną sterylizacją chirurgiczną przez histerektomię i/lub obustronne wycięcie jajników lub salpingektomię co najmniej 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym (zgodnie z historią medyczną uczestnika)
3. Kobiety w wieku rozrodczym, które mają lub mogą mieć partnerów seksualnych płci męskiej w trakcie badania, muszą wyrazić zgodę na stosowanie podwójnej metody antykoncepcji wysoce skutecznej metody antykoncepcji połączonej z mechanicznym środkiem antykoncepcyjnym (prezerwatywą), jeśli to konieczne, od wizyty przesiewowej do 60 dni po ostatniej dawce IMP (obejmujący pełny cykl menstruacyjny trwający 30 dni, rozpoczynający się po 5 okresach półtrwania ostatniej dawki IMP. Ten czas trwania opiera się na przewidywanym okresie półtrwania IMP i może zostać zmieniony po obliczeniu rzeczywistego okresu półtrwania podczas tego badania). Uwaga: Do wysoce skutecznych metod kontroli urodzeń należą: złożona (zawierająca estrogen i progestagen) doustna/dopochwowa/przezskórna antykoncepcja hormonalna związana z hamowaniem owulacji, antykoncepcja doustna/wstrzykiwana/wszczepiana zawierająca wyłącznie progestagen hormonalna antykoncepcja związana z hamowaniem owulacji, wkładka wewnątrzmaciczna (IUD) , wewnątrzmaciczny układ uwalniający hormony, obustronna niedrożność jajowodów, partner po wazektomii, abstynencja seksualna lub związek tej samej płci.

4. Uczestnicy płci męskiej, którzy mają lub mogą mieć partnerki seksualne w trakcie badania, muszą wyrazić zgodę na stosowanie podwójnej metody antykoncepcji obejmującej prezerwatywę plus diafragmę lub prezerwatywę plus stabilny wkładany (implant lub wkładka wewnątrzmaciczna), wstrzykiwany, przezskórny lub złożony doustny środek antykoncepcyjny przez partnerki, od momentu wyrażenia świadomej zgody do 90 dni po ostatniej dawce IMP (obejmujący pełny cykl spermatogenezy trwający 60 dni, rozpoczynający się po 5 okresach półtrwania ostatniej dawki IMP. Ten czas trwania opiera się na przewidywanym okresie półtrwania IMP i może zostać zmieniony po obliczeniu rzeczywistego okresu półtrwania podczas tego badania).

   Abstynentni mężczyźni muszą wyrazić zgodę na rozpoczęcie podwójnej metody, jeśli rozpoczną stosunek seksualny z kobietą podczas badania i do 90 dni po ostatniej dawce IMP. Uczestnicy płci męskiej, których partnerki są chirurgicznie bezpłodne lub po menopauzie (zdefiniowane jako brak miesiączki przez co najmniej 12 miesięcy bez alternatywnej przyczyny medycznej) lub uczestnicy płci męskiej, którzy przeszli sterylizację i przeszli testy potwierdzające skuteczność sterylizacji, mogą również zostaną uwzględnione i nie będą zobowiązane do stosowania wyżej opisanych metod antykoncepcji. Uczestnicy płci męskiej muszą również wyrazić zgodę na nieoddawanie nasienia do 3 miesięcy po podaniu IMP.

5. Całkowita masa ciała większa lub równa 50 kg i wskaźnik masy ciała (BMI) od 18 do 32 kg/m2 włącznie.
6. Potwierdzony jako zdrowy na podstawie kompleksowej oceny klinicznej (szczegółowa historia medyczna i pełne badanie fizykalne).

7. Normalne parametry życiowe po 5 minutach odpoczynku w pozycji leżącej:

   • Skurczowe ciśnienie krwi (SBP) - 90-140 mmHg,
   • Rozkurczowe ciśnienie krwi (DBP) - 40-90 mmHg,
   • Tętno (HR) 40-100 uderzeń na minutę.
8. Standardowe parametry elektrokardiogramu 12-odprowadzeniowego (EKG) po 10 minutach spoczynku w pozycji leżącej w następujących zakresach zarówno dla mężczyzn, jak i kobiet: QT ≤ 500 ms, QTcF ≤450 ms, QTcB ≤450 ms, odstęp PR ≤210 ms; i prawidłowy zapis EKG, chyba że główny badacz lub delegat uzna, że ​​nieprawidłowość w zapisie EKG nie ma znaczenia klinicznego.
9. Wyrażenie pisemnej świadomej zgody przed podjęciem jakiejkolwiek procedury związanej z badaniem.
10. Dostępne na czas trwania badania i przez 2 tygodnie po wizycie na koniec badania.
11. W opinii głównego badacza lub delegata, dana osoba ma duże prawdopodobieństwo przestrzegania i ukończenia badania oraz chce i może wycofać się i powstrzymać od przyjmowania leków podlegających ograniczeniom.
12. Biegle włada językiem angielskim i jest w stanie zrozumieć i przestrzegać pisemnych i ustnych wymagań związanych z protokołem.
13. Chęć odroczenia oddania krwi do punktu krwiodawstwa na co najmniej 6 miesięcy po wizycie na koniec badania.

Kryteria wyłączenia

1. Wyniki hematologiczne, biochemiczne lub analizy moczu, które są nieprawidłowe/poza normalnymi laboratoryjnymi zakresami referencyjnymi ORAZ są:

   • uznane za istotne klinicznie przez głównego badacza lub delegata; LUB
   • uznane za nieistotne klinicznie przez głównego badacza lub delegata, ALE ZNAJDUJĄ SIĘ RÓWNIEŻ poza klinicznie dopuszczalnymi zakresami laboratoryjnymi zatwierdzonymi przez sponsora w Załączniku 1 do protokołu.

   UWAGA: Uczestnicy nie są wykluczeni, jeśli wyniki nieprawidłowe/poza normalnym laboratoryjnym zakresem referencyjnym zostaną uznane przez głównego badacza lub delegata za nieistotne klinicznie ORAZ mieszczą się w zakresach określonych w dodatku 1 do protokołu z dnia .

2. Dodatni test ciążowy z surowicy podczas badania przesiewowego, pozytywny test ciążowy z moczu przy przyjęciu lub w innych punktach czasowych określonych w harmonogramie ocen.
3. Uczestnicy płci męskiej z partnerką (partnerkami), która jest (są) w ciąży lub karmią piersią od momentu podania badanego leku.
4. Jakakolwiek historia lub obecność klinicznie istotnej choroby sercowo-naczyniowej, oskrzelowo-płucnej, żołądkowo-jelitowej, wątrobowej/pęcherzyka żółciowego*/drogów żółciowych, nerek, metabolicznej, hematologicznej, neurologicznej, mięśniowo-szkieletowej/reumatologicznej, ogólnoustrojowej, ocznej, ginekologicznej (jeśli kobieta) lub zakaźnej lub objawy ostrej choroby. *w tym historia medyczna bezobjawowych kamieni pęcherzyka żółciowego.
5. Każda operacja przewodu pokarmowego lub stan lub choroba, które mogą wpływać na wchłanianie, dystrybucję lub wydalanie leku (np. wycięcie żołądka, cholecystektomia, biegunka).
6. Ciężkie nawracające bóle głowy (klasterowe lub migrenowe bóle głowy) wymagające leków na receptę. Nawracające nudności i/lub wymioty w wywiadzie (tylko w przypadku wymiotów: częściej niż dwa razy w miesiącu).
7. Udział w jakimkolwiek badaniu naukowym obejmującym pobieranie krwi (powyżej 450 ml/jednostkę krwi) lub oddawanie krwi w ciągu 8 tygodni przed podaniem IMP (Część 1 i 2).
8. Wszelkie udokumentowane dowody obecnej lub przebytej choroby sercowo-naczyniowej, w tym zaburzeń rytmu serca lub rodzinnego wywiadu wrodzonego zespołu wydłużonego odstępu QT, zespołu Brugadów lub niewyjaśnionej nagłej śmierci sercowej. Objawowe niedociśnienie ortostatyczne w badaniu przesiewowym (potwierdzone w dwóch kolejnych odczytach), niezależnie od obniżenia ciśnienia krwi, lub bezobjawowe niedociśnienie ortostatyczne definiowane jako spadek skurczowego ciśnienia krwi ≥20 mmHg w ciągu 2-3 min przy zmianie pozycji z leżącej na stojącą.
9. Historia lub obecność zdiagnozowanej (przez alergologa/immunologa) lub leczonej (przez lekarza) alergii pokarmowej lub znanej alergii na leki lub jakiejkolwiek historii anafilaksji lub innych ciężkich reakcji alergicznych, w tym obrzęku twarzy, ust lub gardła lub jakichkolwiek trudności w oddychaniu. Uczestnicy z sezonowymi alergiami/katarem siennym lub alergią na zwierzęta lub roztocza kurzu domowego, którzy nie są leczeni i nie mają objawów w momencie dawkowania, mogą zostać włączeni do badania.
10. Historia drgawek (w tym epizody wywołane lekami lub szczepionkami). Wywiad medyczny dotyczący pojedynczego drgawki gorączkowego w dzieciństwie nie stanowi kryterium wykluczenia.
11. Historia zaburzeń związanych z używaniem substancji psychoaktywnych w ciągu 5 lat od badania przesiewowego, w tym spożywanie alkoholu w ilości przekraczającej 40 g/4 jednostki/4 standardowe drinki dziennie lub wcześniejsze dożylne przyjmowanie nielegalnych substancji.
12. Palił >1 paczkę papierosów dziennie przez >10 lat lub obecnie (w ciągu 14 dni przed podaniem IMP (część 1 i 2) pali >5 papierosów dziennie.
13. Wszelkie leki (w tym leki ziołowe, takie jak ziele dziurawca, suplementy witaminowe i dostępne bez recepty [OTC]) w ciągu 5 okresów półtrwania przed podaniem IMP (część 1 i 2), z wyjątkiem okazjonalnego przyjmowania (w ostrym bólu) ibuprofenu dawki do 1,8 g/dobę, paracetamol w dawkach do 4 g/dobę, kwas acetylosalicylowy (300 do 650 mg doustnie co 4 do 6 godzin w razie potrzeby Maksymalna dawka: 4 g na 24 godziny), diklofenak (kapsułki z płynem potasowym diklofenaku: 25 mg doustnie 4 razy na dobę; kapsułki z wolnym kwasem diklofenaku: 18 lub 35 mg doustnie 3 razy na dobę; diklofenak potasowy tabletki o natychmiastowym uwalnianiu: 50 mg doustnie 3 razy na dobę [dawka początkowa 100 mg doustnie, a następnie 50 mg dawki doustne dopuszczalne, jeśli jest to konieczne lepsza ulga]) i środki antykoncepcyjne.
14. Każda osoba, która w ocenie głównego badacza lub delegata prawdopodobnie nie zastosuje się do zaleceń podczas badania lub nie będzie mogła współpracować z powodu problemu językowego lub słabego rozwoju umysłowego.
15. Każda osoba w okresie wykluczenia z poprzedniego badania zgodnie z obowiązującymi przepisami.
16. Każda osoba, z którą nie można się skontaktować w nagłych przypadkach.
17. Każda osoba, która jest Badaczem lub jego delegatami, asystentem naukowym, farmaceutą, koordynatorem badania, kierownikiem projektu lub innym jego personelem bezpośrednio zaangażowanym w prowadzenie badania.
18. Każda osoba bez dobrego obwodowego dostępu żylnego.
19. Uczestnictwo w jakimkolwiek badaniu badanego produktu w ciągu 12 tygodni poprzedzających podanie IMP (Część 1 i 2) lub 5-krotność okresu półtrwania Badanego produktu, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy.
20. Pozytywny wynik testu serologicznego na wirusowe zapalenie wątroby typu B (dodatni HB sAG lub anty-HBc Ab), wirusowe zapalenie wątroby typu C (anty-HCV) lub ludzki wirus niedoboru odporności (HIV) (dodatni na obecność anty-HIV1 i anty-HIV2 Ab).
21. Dodatni wynik testu na obecność narkotyków w moczu podczas badania przesiewowego lub przed podaniem dawki IMP. Każdy lek z listy testowanych leków, chyba że istnieje akceptowalne wyjaśnienie dla głównego badacza lub delegata (np. uczestnik z góry oświadczył, że spożył produkt dostępny bez recepty, który zawiera wykryty lek) i/lub uczestnik negatywny wynik testu na obecność narkotyków w moczu podczas ponownego testu. Każdy uczestnik, u którego podczas badania przesiewowego uzyskano pozytywny wynik testu na obecność paracetamolu, może nadal kwalifikować się do udziału w badaniu, według uznania głównego badacza lub delegata.
22. Dodatni test alkoholowy podczas badania przesiewowego lub przed podaniem dawki IMP.
23. Jakiekolwiek spożycie owoców cytrusowych (grejpfrutów, pomarańczy sewilskich) lub ich soków w ciągu 5 dni przed podaniem IMP.
24. Stosowanie leków przeciwdepresyjnych w ciągu ostatnich 12 miesięcy przed podaniem IMP w części 1 i 2.
25. Osoby ze schizofrenią w wywiadzie, psychozami z chorobą afektywną dwubiegunową, zaburzeniami wymagającymi litu, próbą lub planowanym samobójstwem lub jakąkolwiek inną poważną (powodującą niepełnosprawności) przewlekłą diagnozą psychiatryczną, w tym uogólnionym lękiem i zaburzeniami obsesyjno-kompulsyjnymi.
26. Osoby, które były hospitalizowane w ciągu pięciu lat przed rejestracją z powodu choroby psychicznej lub z powodu zagrożenia dla siebie lub innych.
27. Historia epizodu depresji łagodnej/umiarkowanej trwającego ponad 6 miesięcy, wymagającego leczenia farmakologicznego i/lub psychoterapii w ciągu ostatnich 5 lat; lub jakikolwiek epizod dużej depresji. Inwentarz depresji Becka (BDIII) zostanie wykorzystany jako zatwierdzone narzędzie do oceny depresji podczas badań przesiewowych. Oprócz warunków wymienionych powyżej, osoby z wynikiem 20 lub więcej w BDI-II i/lub odpowiedzią 1, 2 lub 3 dla pozycji 9 tego wykazu (związanej z myślami samobójczymi) nie będą kwalifikować się do udziału . Osoby te zostaną odpowiednio skierowane do lekarza pierwszego kontaktu lub lekarza specjalisty. Osoby z wynikiem BDI-II od 17 do 19 mogą zostać włączone według uznania badacza, jeśli nie miały w przeszłości zaburzeń psychicznych wymienionych w tym kryterium, a ich stan psychiczny nie jest uważany za stwarzający dodatkowe zagrożenie dla zdrowia danej osoby lub do przeprowadzenia procesu i interpretacji zebranych danych.
28. Historia nowotworu złośliwego dowolnego układu narządów (innego niż miejscowy rak podstawnokomórkowy skóry lub rak szyjki macicy in situ uważany za wyleczony), leczonego lub nieleczonego, w ciągu 5 lat od badania przesiewowego, niezależnie od tego, czy nie ma dowodów na wznowę miejscową lub przerzuty .
29. Każde szczepienie w ciągu 28 dni od badania przesiewowego.

30. Każdy stan chorobowy, który w opinii głównego badacza lub delegata mógłby zagrozić zaangażowaniu danej osoby w badanie.

    Dotyczy tylko części 2:

31. Każda osoba, która w opinii głównego badacza lub delegata nie chciałaby lub nie byłaby w stanie spożyć posiłku testowego przed podaniem dawki podczas ramienia z posiłkiem.
32. Osoby z nietolerancją pokarmową lub alergią pokarmową są wykluczone. Należy wykluczyć osoby wegetariańskie, chyba że zgodzą się na spożywanie pełnej diety podczas badania.