Eine Phase-1-Studie zur Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit und des pharmakokinetischen Profils einer Einzeldosis von MMV533.

Einschlusskriterien

1. Männer und Frauen (im gebärfähigen und nicht gebärfähigen Alter) zwischen 18 und 55 Jahren, einschließlich. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen hochwirksame Methoden der Empfängnisverhütung anwenden (siehe Einschluss Nr. 3).

2. Frauen im nicht gebärfähigen Alter:

   1. Natürlich (spontan) postmenopausal definiert als Amenorrhoe seit mindestens 12 Monaten ohne alternative medizinische Ursache mit einem Screening-Follikel-stimulierendem Hormonspiegel (FSH) > 25 IE/L (oder auf den lokalen Laborwerten für Postmenopause)
   2. Prämenopausal mit irreversibler chirurgischer Sterilisation durch Hysterektomie und/oder bilaterale Ovarektomie oder Salpingektomie mindestens 6 Monate vor dem Screening (wie von der Krankengeschichte der Teilnehmerin bestimmt)
3. Frauen im gebärfähigen Alter, die während der Studie männliche Sexualpartner haben oder haben könnten, müssen der Anwendung einer doppelten Verhütungsmethode aus einer hochwirksamen Methode zur Empfängnisverhütung in Kombination mit einem Barriere-Verhütungsmittel (Kondom) zustimmen, wenn dies angemessen ist ab dem Screening-Besuch bis 60 Tage nach der letzten IMP-Dosis (was einen vollständigen Menstruationszyklus von 30 Tagen abdeckt, beginnend nach 5 Halbwertszeiten der letzten IMP-Dosis. Diese Dauer basiert auf der vorhergesagten Halbwertszeit von IMP und kann geändert werden, sobald die tatsächliche Halbwertszeit während dieser Studie berechnet wird). Hinweis: Zu den hochwirksamen Verhütungsmethoden gehören: kombinierte (östrogen- und gestagenhaltige) orale/intravaginale/transdermale hormonelle Kontrazeption in Verbindung mit Ovulationshemmung orale/injizierbare/implantierbare orale/injizierbare/implantierbare hormonelle Kontrazeption allein mit Gestagen in Verbindung mit Ovulationshemmung Intrauterinpessar (IUP) , intrauterines hormonfreisetzendes System, bilateraler Tubenverschluss, Vasektomie des Partners oder sexuelle Abstinenz oder gleichgeschlechtliche Beziehung.

4. Männliche Teilnehmer, die während der Studie weibliche Sexualpartner haben oder haben könnten, müssen zustimmen, eine doppelte Verhütungsmethode anzuwenden, einschließlich Kondom plus Diaphragma oder Kondom plus stabiles einführbares (Implantat oder Spirale), injizierbares, transdermales oder kombiniertes orales Kontrazeptivum die weibliche Partnerin, ab dem Zeitpunkt der Einverständniserklärung bis 90 Tage nach der letzten IMP-Dosis (was einen vollständigen Spermatogenesezyklus von 60 Tagen abdeckt, der nach 5 Halbwertszeiten der letzten IMP-Dosis beginnt. Diese Dauer basiert auf der vorhergesagten Halbwertszeit von IMP und kann geändert werden, sobald die tatsächliche Halbwertszeit während dieser Studie berechnet wird).

   Abstinente männliche Teilnehmer müssen zustimmen, eine Doppelmethode zu beginnen, wenn sie während der Studie eine sexuelle Beziehung mit einer Frau beginnen, und zwar bis zu 90 Tage nach der letzten Dosis des IMP. Männliche Teilnehmer mit Partnerinnen, die chirurgisch steril oder postmenopausal sind (definiert als amenorrhoisch seit mindestens 12 Monaten ohne alternative medizinische Ursache), oder männliche Teilnehmer, die sich einer Sterilisation unterzogen haben und deren Erfolg durch Tests bestätigt wurde, können teilnehmen sind ebenfalls eingeschlossen und müssen nicht zur Anwendung der oben beschriebenen Verhütungsmethoden verpflichtet werden. Männliche Teilnehmer müssen außerdem zustimmen, bis zu 3 Monate nach der Verabreichung des IMP kein Sperma zu spenden.

5. Gesamtkörpergewicht größer oder gleich 50 kg und Body-Mass-Index (BMI) zwischen 18 und 32 kg/m2 inklusive.
6. Durch eine umfassende klinische Bewertung (detaillierte Anamnese und vollständige körperliche Untersuchung) als gesund bestätigt.

7. Normale Vitalzeichen nach 5 Minuten Ruhe in Rückenlage:

   • Systolischer Blutdruck (SBP) - 90-140 mmHg,
   • Diastolischer Blutdruck (DBP) - 40-90 mmHg,
   • Herzfrequenz (HF) 40-100 bpm.
8. Standardparameter des 12-Kanal-Elektrokardiogramms (EKG) nach 10 Minuten in Rückenlage in den folgenden Bereichen für Männer und Frauen: QT ≤ 500 ms, QTcF ≤ 450 ms, QTcB ≤ 450 ms und PR-Intervall ≤ 210 ms; und normaler EKG-Aufzeichnung, es sei denn, der leitende Prüfarzt oder Beauftragte erachtet eine Anomalie der EKG-Aufzeichnung als klinisch nicht signifikant.
9. Vor der Durchführung eines studienbezogenen Verfahrens eine schriftliche Einverständniserklärung abgegeben haben.
10. Verfügbar für die Dauer der Studie und für 2 Wochen nach dem Studienabschlussbesuch.
11. Nach Meinung des Hauptprüfarztes oder Delegierten hat die Person eine hohe Wahrscheinlichkeit, dass sie die Studie einhält und abschließt, und ist bereit und in der Lage, eingeschränkte Medikamente abzusetzen und auf sie zu verzichten.
12. Fließend Englisch und in der Lage, schriftliche und mündliche protokollbezogene Anforderungen zu verstehen und einzuhalten.
13. Bereit, Blutspenden für mindestens 6 Monate nach dem Studienabschlussbesuch an einen Blutdienst zu verschieben.

Ausschlusskriterien

1. Hämatologische, biochemische oder Urinanalyse-Ergebnisse, die anormal sind/außerhalb der normalen Referenzbereiche des Labors liegen UND entweder:

   • vom Hauptprüfarzt oder Delegierten als klinisch signifikant angesehen; ODER
   • vom Hauptprüfarzt oder Beauftragten als klinisch nicht signifikant erachtet, ABER AUCH außerhalb der vom Sponsor genehmigten klinisch akzeptablen Laborbereiche in Anhang 1 des Protokolls liegen.

   HINWEIS: Teilnehmer werden nicht ausgeschlossen, wenn anormale/außerhalb des Labor-Referenzbereichs liegende Ergebnisse vom Hauptprüfarzt oder Beauftragten als klinisch nicht signifikant erachtet werden UND innerhalb der in Anhang 1 des Protokolls von angegebenen Bereiche liegen.

2. Positiver Schwangerschaftstest im Serum beim Screening, positiver Schwangerschaftstest im Urin bei der Aufnahme oder zu anderen Zeitpunkten, die im Bewertungsplan festgelegt sind.
3. Männliche Teilnehmer mit einer oder mehreren Partnerinnen, die zum Zeitpunkt der Verabreichung der Studienmedikation schwanger sind oder stillen.
4. Jede Anamnese oder Anwesenheit von klinisch relevanten kardiovaskulären, bronchopulmonalen, gastrointestinalen, hepatischen/Gallenblase*/Gallengang-, renalen, metabolischen, hämatologischen, neurologischen, muskuloskelettalen/rheumatologischen, systemischen, okulären, gynäkologischen (bei Frauen) oder infektiösen Erkrankungen oder Anzeichen einer akuten Erkrankung. *einschließlich asymptomatischer Gallenblasensteine ​​in der Anamnese.
5. Jede gastrointestinale Operation oder jeder Zustand oder jede Krankheit, die die Resorption, Verteilung oder Ausscheidung des Arzneimittels beeinträchtigen könnte (z. B. Gastrektomie, Cholezystektomie, Durchfall).
6. Schwere wiederkehrende Kopfschmerzen (Cluster- oder Migränekopfschmerzen), die verschreibungspflichtige Medikamente erfordern. Vorgeschichte von wiederkehrender Übelkeit und/oder Erbrechen (nur bei Erbrechen: mehr als zweimal im Monat).
7. Teilnahme an einer Forschungsstudie mit Blutentnahme (mehr als 450 ml/Bluteinheit) oder Blutspende während der 8 Wochen vor der IMP-Verabreichung (Teile 1 und 2).
8. Jeder dokumentierte Hinweis auf eine aktuelle oder frühere kardiovaskuläre Erkrankung, einschließlich Herzrhythmusstörungen oder Familienanamnese mit angeborenem Long-QT-Syndrom, Brugada-Syndrom oder unerklärlichem plötzlichem Herztod. Symptomatische orthostatische Hypotonie beim Screening (bestätigt durch zwei aufeinanderfolgende Messungen), unabhängig vom Blutdruckabfall, oder asymptomatische orthostatische Hypotonie, definiert als Abfall des systolischen Blutdrucks ≥20 mmHg innerhalb von 2-3 min beim Wechsel von der Rückenlage in die stehende Position.
9. Vorgeschichte oder Vorhandensein von diagnostizierten (durch einen Allergologen/Immunologen) oder behandelten (durch einen Arzt) Nahrungsmittel- oder bekannten Arzneimittelallergien oder Vorgeschichte von Anaphylaxie oder anderen schweren allergischen Reaktionen, einschließlich Schwellungen von Gesicht, Mund oder Rachen oder Atembeschwerden. Teilnehmer mit saisonalen Allergien/Heuschnupfen oder Allergien gegen Tiere oder Hausstaubmilben, die zum Zeitpunkt der Verabreichung unbehandelt und asymptomatisch sind, können in die Studie aufgenommen werden.
10. Vorgeschichte von Krampfanfällen (einschließlich medikamenten- oder impfstoffinduzierter Episoden). Die Anamnese eines einmaligen Fieberkrampfes im Kindesalter ist kein Ausschlusskriterium.
11. Vorgeschichte von Substanzgebrauchsstörungen innerhalb von 5 Jahren nach dem Screening, einschließlich Alkoholkonsum von mehr als 40 g / 4 Einheiten / 4 Standardgetränken pro Tag oder früherer intravenöser Konsum einer illegalen Substanz.
12. > 1 Packung Zigaretten pro Tag für > 10 Jahre geraucht haben oder die derzeit (innerhalb von 14 Tagen vor der IMP-Verabreichung (Teil 1 und 2)) > 5 Zigaretten pro Tag rauchen.
13. Alle Medikamente (einschließlich Kräuter wie Johanniskraut, Vitaminpräparate und rezeptfreie [OTC]) innerhalb von 5 Halbwertszeiten vor der IMP-Verabreichung (Teil 1 und 2), außer gelegentliche Einnahme (bei akuten Schmerzen) von Ibuprofen Dosen bis zu 1,8 g/Tag, Paracetamol in Dosen bis zu 4 g/Tag, Acetylsalicylsäure (300 bis 650 mg p.o. alle 4 bis 6 Stunden nach Bedarf, Höchstdosis: 4 g in 24 Stunden), Diclofenac (mit Diclofenac-Kalium flüssig gefüllte Kapseln: 25 mg p.o. 4-mal täglich; Diclofenac-Kapseln mit freier Säure: 18 oder 35 mg p.o. 3-mal täglich; Diclofenac-Kalium-Tabletten mit sofortiger Freisetzung: 50 mg p.o. 3-mal täglich [Anfangsdosis von 100 mg p bessere Linderung]) und Verhütungsmittel.
14. Jede Person, die nach Einschätzung des Hauptprüfarztes oder Delegierten während der Studie wahrscheinlich nicht konform ist oder aufgrund eines Sprachproblems oder einer schlechten geistigen Entwicklung nicht kooperieren kann.
15. Jede Person in der Ausschlussfrist eines früheren Studiums gemäß den geltenden Vorschriften.
16. Alle Personen, die im Notfall nicht erreichbar sind.
17. Jede Person, die Prüfarzt oder Delegierter, Forschungsassistent, Apotheker, Studienkoordinator, Projektmanager oder sonstiges Personal davon ist und direkt an der Durchführung der Studie beteiligt ist.
18. Jede Person ohne guten peripheren venösen Zugang.
19. Teilnahme an einer Studie mit Prüfpräparat innerhalb der 12 Wochen vor der IMP-Verabreichung (Teil 1 und 2) oder 5-mal die Halbwertszeit des Prüfpräparats, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.
20. Positiver serologischer Test auf Hepatitis B (positives HB sAG oder Anti-HBc-Ab), Hepatitis C (Anti-HCV) oder Humanes Immunschwächevirus (HIV) (positiv für Anti-HIV1 und Anti-HIV2 Ab).
21. Positiver Urin-Drogentest beim Screening oder vor IMP-Dosierung. Jedes Medikament aus der Liste der getesteten Medikamente, es sei denn, es gibt eine akzeptable Erklärung für den Hauptprüfarzt oder den Delegierten (z. B. der Teilnehmer hat im Voraus angegeben, dass er ein verschreibungspflichtiges rezeptfreies Produkt konsumiert hat, das das nachgewiesene Medikament enthielt) und / oder der Teilnehmer hat ein negativer Urin-Drogenscreen beim Wiederholungstest. Jeder Teilnehmer, der beim Screening positiv auf Paracetamol getestet wurde, kann nach Ermessen des Hauptprüfarztes oder des Delegierten weiterhin für die Studienteilnahme in Frage kommen.
22. Positiver Alkoholtest beim Screening oder vor IMP-Dosierung.
23. Jeglicher Verzehr von Zitrusfrüchten (Grapefruit, Sevilla-Orangen) oder deren Säften innerhalb von 5 Tagen vor der IMP-Verabreichung.
24. Einnahme von Antidepressiva in den letzten 12 Monaten vor IMP-Verabreichung in Teil 1 und 2.
25. Personen mit einer Vorgeschichte von Schizophrenie, Psychosen mit bipolarer Störung, Störungen, die Lithium erfordern, versuchtem oder geplantem Selbstmord oder einer anderen schweren (beeinträchtigenden) chronischen psychiatrischen Diagnose, einschließlich generalisierter Angst und Zwangsstörungen.
26. Personen, die innerhalb von fünf Jahren vor der Einschreibung entweder wegen einer psychiatrischen Erkrankung oder aufgrund von Eigen- oder Fremdgefährdung ins Krankenhaus eingeliefert wurden.
27. Anamnese einer Episode einer leichten/mittelschweren Depression, die länger als 6 Monate andauerte und innerhalb der letzten 5 Jahre eine pharmakologische Therapie und/oder Psychotherapie erforderte; oder jede Episode einer schweren Depression. Das Beck-Depressionsinventar (BDIII) wird als validiertes Instrument zur Erfassung von Depressionen beim Screening verwendet. Zusätzlich zu den oben aufgeführten Bedingungen sind Personen mit einer Punktzahl von 20 oder mehr auf dem BDI-II und/oder einer Antwort von 1, 2 oder 3 für Punkt 9 dieses Verzeichnisses (in Bezug auf Selbstmordgedanken) nicht teilnahmeberechtigt . Diese Personen werden gegebenenfalls an einen Hausarzt oder Facharzt überwiesen. Personen mit einem BDI-II-Wert von 17 bis 19 können nach Ermessen eines Prüfarztes aufgenommen werden, wenn sie keine Vorgeschichte der in diesem Kriterium genannten psychiatrischen Erkrankungen haben und ihr Geisteszustand nicht als zusätzliches Gesundheitsrisiko angesehen wird der Person oder zur Durchführung des Verfahrens und zur Interpretation der gesammelten Daten.
28. Anamnestische Malignität eines beliebigen Organsystems (außer lokalisiertem Basalzellkarzinom der Haut oder In-situ-Zervixkarzinom, das als behandelt und geheilt gilt), behandelt oder unbehandelt, innerhalb von 5 Jahren nach dem Screening, unabhängig davon, ob es keine Hinweise auf ein lokales Wiederauftreten oder Metastasen gibt .
29. Jede Impfung innerhalb von 28 Tagen nach dem Screening.

30. Jeder medizinische Zustand, der nach Meinung des Hauptprüfarztes oder Delegierten die Teilnahme der Person an der Studie gefährden würde.

    Nur für Teil 2:

31. Jede Person, die nach Meinung des Hauptprüfarztes oder Delegierten nicht willens oder nicht in der Lage wäre, die Testmahlzeit vor der Dosisgabe während des Fed-Arms zu sich zu nehmen.
32. Personen mit Lebensmittelunverträglichkeiten oder Lebensmittelallergien sind ausgeschlossen. Vegetarier müssen ausgeschlossen werden, es sei denn, sie erklären sich damit einverstanden, während der Studie eine vollständige Ernährung zu sich zu nehmen.