1. fázisú vizsgálat az MMV533 egyszeri dózisai biztonságosságának, tolerálhatóságának és farmakokinetikai profiljának felmérésére.

Befogadási kritériumok

1. Férfiak és nők (termékeny és nem fogamzóképes korúak), 18 és 55 év közöttiek. A fogamzóképes korú nőknek (WOCBP) rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszereket kell alkalmazniuk (lásd a 3. mellékletet).

2. Nem fogamzóképes nők:

   1. Természetes (spontán) posztmenopauza: legalább 12 hónapig tartó amenorrhoeás, alternatív orvosi ok nélkül, és a szűrési tüszőstimuláló hormonszint (FSH) >25 NE/L (vagy a helyi laboratóriumi szinteken a posztmenopauza esetén)
   2. Premenopauzális irreverzibilis műtéti sterilizáció méheltávolítással és/vagy kétoldali petefészek-eltávolítással vagy salpingectomiával legalább 6 hónappal a szűrés előtt (a résztvevő kórtörténete alapján)
3. Azoknak a fogamzóképes korú nőknek, akiknek van vagy lehet férfi szexuális partnerük a vizsgálat során, bele kell egyezniük a kettős fogamzásgátlási módszer alkalmazásába, amely egy rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszert kombinált fogamzásgátlási módszerrel (óvszer) adott esetben a szűrővizsgálat után. az utolsó IMP-adag beadása után 60 napig (amely egy teljes, 30 napos menstruációs ciklust fed le, amely az utolsó IMP adag 5 felezési ideje után kezdődik. Ez az időtartam az IMP becsült felezési idején alapul, és módosítható, ha a vizsgálat során a tényleges felezési időt kiszámítják). Megjegyzés: A rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszerek a következők: kombinált (ösztrogént és progesztogént tartalmazó) orális/intravaginális/transzdermális hormonális fogamzásgátlás az ovuláció gátlásával kapcsolatban, csak progesztogént tartalmazó orális/injektálható/beültethető hormonális fogamzásgátlás az ovuláció gátlásával kapcsolatban, intrauterin eszköz (IUD) , méhen belüli hormonfelszabadító rendszer, kétoldali petevezeték elzáródás, vazectomizált partner, szexuális absztinencia vagy azonos nemű kapcsolat.

4. Azoknak a férfi résztvevőknek, akiknek van vagy lehet női szexuális partnerük a vizsgálat során, bele kell egyeznie a kettős fogamzásgátlási módszer használatába, beleértve az óvszert plusz rekeszizom, vagy az óvszert és a stabilan behelyezhető (implantátum vagy IUD), injekciós, transzdermális vagy kombinált orális fogamzásgátlót. a női partner a tájékozott beleegyezéstől az IMP utolsó adagját követő 90 napig (amely egy 60 napos teljes spermatogenezis ciklust fed le, az utolsó IMP adag 5 felezési idejétől kezdve. Ez az időtartam az IMP becsült felezési idején alapul, és módosítható, ha a vizsgálat során a tényleges felezési időt kiszámítják).

   Az absztinens férfi résztvevőknek bele kell egyezniük abba, hogy kettős módszert kezdjenek el, ha szexuális kapcsolatot kezdenek egy nővel a vizsgálat során, és az utolsó IMP adag után 90 napig. Azok a férfi résztvevők, akiknek női partnerük műtétileg steril vagy posztmenopauzás (amelynek meghatározása szerint legalább 12 hónapig amenorrhoeás, alternatív orvosi ok nélkül), vagy olyan férfi résztvevők, akik sterilizáción estek át, és a sterilizáció sikerességét igazoló teszteken estek át. szintén szerepel, és nem lesz köteles a fent leírt fogamzásgátlási módszereket alkalmazni. A férfi résztvevőknek azt is el kell fogadniuk, hogy az IMP beadását követő 3 hónapig nem adnak spermát.

5. A teljes testtömeg 50 kg-nál nagyobb vagy egyenlő, a testtömeg-index (BMI) pedig 18 és 32 kg/m2 között van.
6. Átfogó klinikai értékelés (részletes kórtörténet és teljes fizikális vizsgálat) egészségesnek minősítette.

7. Normál életjelek 5 perc fekvőtámasz után:

   • Szisztolés vérnyomás (SBP) - 90-140 Hgmm,
   • Diasztolés vérnyomás (DBP) - 40-90 Hgmm,
   • Pulzusszám (HR) 40-100 bpm.
8. A standard 12 elvezetéses elektrokardiogram (EKG) paraméterei 10 perces fekvőtámasz után a következő tartományokban férfiak és nők esetében egyaránt: QT ≤ 500 msec, QTcF ≤450 msec, QTcB ≤450 msec és PR intervallum ≤ 210 msec; és normál EKG-követés, kivéve, ha a vezető kutató vagy megbízottja úgy ítéli meg, hogy az EKG-követési rendellenesség klinikailag nem jelentős.
9. írásos beleegyezését adta a tanulmányokkal kapcsolatos eljárás megkezdése előtt.
10. Elérhető a vizsgálat idejére és a tanulmányi látogatást követő 2 hétig.
11. A vizsgálatvezető vagy a megbízott véleménye szerint az egyén nagy valószínűséggel betartja és befejezi a vizsgálatot, és hajlandó és képes leszokni a korlátozott gyógyszerszedésről és tartózkodni azoktól.
12. Folyékonyan beszél angolul, képes megérteni és betartani az írásbeli és szóbeli protokollal kapcsolatos követelményeket.
13. Hajlandó elhalasztani a véradást egy vérszolgálatnak legalább 6 hónappal a tanulmányi látogatást követően.

Kizárási kritériumok

1. Azok a hematológiai, biokémiai vagy vizeletvizsgálati eredmények, amelyek abnormálisak/a laboratóriumi normál referenciatartományokon kívül esnek ÉS a következők:

   • a kutatóvezető vagy megbízottja klinikailag jelentősnek ítélte; VAGY
   • a vizsgálatvezető vagy a megbízott által klinikailag nem szignifikánsnak tartottak, DE IS kívül esnek a szponzor által jóváhagyott, klinikailag elfogadható laboratóriumi tartományokon a protokoll 1. függelékében.

   MEGJEGYZÉS: A résztvevők nem zárhatók ki, ha a kóros/laboratóriumi normál referenciatartományon kívüli eredményeket a vezető kutató vagy a megbízott klinikailag nem szignifikánsnak tartja, ÉS a vizsgálati jegyzőkönyv 1. függelékében meghatározott tartományon belül vannak.

2. Pozitív szérum terhességi teszt a szűréskor, pozitív vizelet terhességi teszt a felvételkor vagy az értékelési ütemtervben meghatározott egyéb időpontokban.
3. Férfi résztvevők olyan női partnerrel, aki a vizsgálati gyógyszer beadása óta terhes vagy szoptat.
4. Klinikailag jelentős szív- és érrendszeri, hörgő-tüdő, gyomor-bélrendszeri, máj/epehólyag*/epevezeték, vese-, anyagcsere-, hematológiai, neurológiai, mozgásszervi/reumatológiai, szisztémás, szemészeti, nőgyógyászati ​​(ha nő) vagy fertőző betegség anamnézisében vagy jelenléte. akut betegség jelei. *beleértve a tünetmentes epehólyagkövek kórtörténetét.
5. Bármilyen gyomor-bélrendszeri műtét vagy bármely olyan állapot vagy betegség, amely befolyásolhatja a gyógyszer felszívódását, eloszlását vagy kiválasztását (pl. gyomoreltávolítás, kolecisztektómia, hasmenés).
6. Súlyos visszatérő fejfájás (cluster vagy migrénes fejfájás), amely vényköteles gyógyszert/gyógyszereket igényel. Ismétlődő hányinger és/vagy hányás anamnézisében (csak hányás esetén: havonta többször).
7. Részvétel minden olyan kutatásban, amely vérvételt (több mint 450 ml/egység vér) vagy véradást foglal magában az IMP beadását megelőző 8 hét során (1. és 2. rész).
8. Bármilyen dokumentált bizonyíték jelenlegi vagy múltbeli szív- és érrendszeri betegségre, beleértve a szívritmuszavarokat, vagy a családban előfordult veleszületett hosszú QT-szindróma, Brugada-szindróma vagy megmagyarázhatatlan hirtelen szívhalál. Tünetekkel járó posturalis hypotensio a szűréskor (két egymást követő leolvasáson megerősítve), függetlenül a vérnyomás csökkenésétől, vagy tünetmentes, a szisztolés vérnyomás ≥20 Hgmm-es csökkenéseként meghatározott 2-3 percen belül fekvő helyzetből álló helyzetbe.
9. Diagnosztizált (allerológus/immunológus) vagy kezelt (orvos által) élelmiszer- vagy ismert gyógyszerallergia, anafilaxia vagy egyéb súlyos allergiás reakciók, beleértve az arc, a száj vagy a torok duzzanatát vagy bármilyen légzési nehézséget. Szezonális allergiában/szénanáthás, állat- vagy háziporatkában szenvedő, kezeletlen és az adagolás időpontjában tünetmentes résztvevők bevonhatók a vizsgálatba.
10. A kórtörténetben előforduló görcsök (beleértve a gyógyszer vagy vakcina által kiváltott epizódokat). A gyermekkori egyetlen lázgörcs kórtörténete nem kizáró feltétel.
11. A szűrést követő 5 éven belül előfordult szerhasználati rendellenesség(ek), beleértve a napi 40 g/4 egység/4 standard ital feletti alkoholfogyasztást vagy valamely tiltott szer bármilyen korábbi intravénás használatát.
12. Több mint 10 éven keresztül napi 1 doboz cigarettát szívott el, vagy aki jelenleg (az IMP beadását megelőző 14 napon belül (1. és 2. rész) több mint 5 cigarettát szív el naponta.
13. Bármilyen gyógyszer (beleértve a gyógynövényeket, például az orbáncfüvet, a vitamin-kiegészítőket és a vény nélkül kapható készítményeket [OTC]) az IMP beadását megelőző 5 felezési időn belül (1. és 2. rész), kivéve az ibuprofén alkalmankénti bevitelét (akut fájdalom esetén). 1,8 g/nap adagig, paracetamol 4 g/nap adagig, acetilszalicilsav (300-650 mg szájon át 4-6 óránként szükség szerint Maximális adag: 4 g 24 órán belül), diklofenak (diclofenac-kálium folyadékkal töltött kapszula: 25 mg szájon át naponta 4-szer; diklofenak szabadsav kapszula: 18 vagy 35 mg szájon át naponta 3 alkalommal; diklofenak-kálium azonnali hatóanyag-leadású tabletta: 50 mg szájon át naponta háromszor [a kezdeti adag 100 mg szájon át, majd 50 mg szájon át, ha szükséges, elfogadható jobb megkönnyebbülés]) és fogamzásgátlók.
14. Bármely egyén, aki a kutatásvezető vagy a delegált megítélése szerint valószínűleg nem felel meg a vizsgálat során, vagy nem tud együttműködni nyelvi probléma vagy gyenge mentális fejlődés miatt.
15. Bármely egyén egy korábbi vizsgálat kizárási időszakában a vonatkozó előírások szerint.
16. Minden olyan személy, akivel vészhelyzetben nem lehet kapcsolatba lépni.
17. Bármely olyan személy, aki a vizsgáló, vagy küldöttei, kutatási asszisztense, gyógyszerésze, vizsgálati koordinátora, projektmenedzsere vagy egyéb munkatársa, aki közvetlenül részt vesz a vizsgálat lefolytatásában.
18. Bármely személy, akinek nincs megfelelő perifériás vénás hozzáférése.
19. Részvétel bármely vizsgálati termék vizsgálatában az IMP beadását megelőző 12 héten belül (1. és 2. rész), vagy a vizsgálati készítmény felezési idejének ötszöröse, attól függően, hogy melyik a hosszabb.
20. Pozitív szerológiai teszt hepatitis B-re (pozitív HB sAG vagy anti-HBc Ab), hepatitis C-re (anti-HCV) vagy humán immunhiány vírusra (HIV) (pozitív anti-HIV1 és anti-HIV2 Ab-ra).
21. Pozitív vizelet gyógyszerteszt a szűréskor vagy az IMP adagolása előtt. Bármely gyógyszer a tesztelt kábítószerek listáján, kivéve, ha a vizsgálatvezető vagy a megbízott számára elfogadható magyarázatot ad (pl. a résztvevő előzetesen kijelentette, hogy olyan vény nélkül kapható terméket fogyasztott, amely a kimutatott gyógyszert tartalmazta), és/vagy a résztvevő negatív vizelet gyógyszer szűrés az újratesztnél. Bármely résztvevő, akinek paracetamol-tesztje pozitív lett a szűrés során, továbbra is jogosult lehet a vizsgálatban való részvételre, a vizsgálatvezető vagy a megbízott döntése alapján.
22. Pozitív alkoholszűrés a szűréskor vagy az IMP adagolása előtt.
23. Citrusfélék (grapefruit, sevillai narancs) vagy ezek levének fogyasztása az IMP beadását megelőző 5 napon belül.
24. Antidepresszáns gyógyszerek alkalmazása az elmúlt 12 hónapban az IMP beadása előtt az 1. és 2. részben.
25. Olyan egyének, akiknek a kórtörténetében skizofrénia, bipoláris zavaros pszichózisok, lítiumot igénylő rendellenességek, öngyilkossági kísérlet vagy tervezett öngyilkosság, vagy bármilyen más súlyos (fogyatékos) krónikus pszichiátriai diagnózis, beleértve a generalizált szorongást és a kényszerbetegségeket.
26. Olyan személyek, akik a beiratkozást megelőző öt éven belül pszichiátriai betegség miatt, illetve önmaguk vagy mások veszélyeztetése miatt kerültek kórházba.
27. 6 hónapnál hosszabb ideig tartó enyhe/közepes depressziós epizód anamnézisében, amely gyógyszeres kezelést és/vagy pszichoterápiát igényelt az elmúlt 5 évben; vagy súlyos depresszió bármely epizódja. A Beck-depressziós leltárt (BDIII) validált eszközként fogják használni a depresszió szűrés során történő értékeléséhez. A fent felsorolt ​​feltételeken túlmenően azok a személyek, akiknek a BDI-II pontszáma legalább 20 pont és/vagy a jelen leltár 9. pontjára (öngyilkossági gondolatokkal kapcsolatos) 1, 2 vagy 3 választ adott, nem vehetnek részt. . Ezeket az egyéneket szükség szerint háziorvoshoz vagy szakorvoshoz irányítják. A 17 és 19 közötti BDI-II pontszámmal rendelkező személyeket a vizsgáló döntése alapján be lehet vonni, ha a kórelőzményükben nem fordult elő a jelen kritériumban említett pszichiátriai állapot, és mentális állapotuk nem jelent további kockázatot a kutatók egészségére. az egyénre vagy a tárgyalás lefolytatására és az összegyűjtött adatok értelmezésére.
28. Bármely szervrendszer rosszindulatú daganata anamnézisében (kivéve a lokalizált bőr bazálissejtes karcinómát vagy az in situ kezeltnek és gyógyítottnak tekintett méhnyakrákot), kezelt vagy kezeletlen, a szűrést követő 5 éven belül, függetlenül attól, hogy nincs-e bizonyíték helyi kiújulásra vagy metasztázisokra .
29. Bármilyen védőoltás a szűrést követő 28 napon belül.

30. Minden olyan egészségügyi állapot, amely a kutatóvezető vagy a megbízott véleménye szerint veszélyeztetné az egyén részvételét a vizsgálatban.

    Csak a 2. részre jellemző:

31. Bármely személy, aki a vizsgálatvezető vagy a megbízott véleménye szerint nem hajlandó vagy nem tudja elfogyasztani az adagolás előtti tesztételt a táplált kar alatt.
32. Az ételintoleranciában vagy ételallergiában szenvedő egyének kizárva. A vegetáriánus egyéneket ki kell zárni, kivéve, ha beleegyeznek abba, hogy teljes étrendet esznek a vizsgálat során.