Исследование фазы 1 для оценки безопасности, переносимости и фармакокинетического профиля разовых доз MMV533.

Критерии включения

1. Мужчины и женщины (детородного и недетородного возраста) в возрасте от 18 до 55 лет включительно. Женщины детородного возраста (WOCBP) должны использовать высокоэффективные методы контроля над рождаемостью (см. Включение № 3).

2. Женщины недетородного возраста:

   1. Естественная (спонтанная) постменопауза, определяемая как аменорея в течение не менее 12 месяцев без альтернативной медицинской причины с скрининговым уровнем фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) > 25 МЕ/л (или в соответствии с местным лабораторным уровнем для постменопаузы)
   2. Пременопауза с необратимой хирургической стерилизацией путем гистерэктомии и/или двусторонней овариэктомии или сальпингэктомии не менее чем за 6 месяцев до скрининга (согласно истории болезни участника)
3. Женщины детородного возраста, которые имеют или могут иметь половых партнеров мужского пола в ходе исследования, должны согласиться на использование двойного метода контрацепции высокоэффективного метода контроля над рождаемостью в сочетании с барьерным противозачаточным средством (презервативом), когда это целесообразно, во время скринингового визита. до 60 дней после последней дозы ИМФ (охватывающий полный менструальный цикл продолжительностью 30 дней, начиная с 5 периодов полувыведения последней дозы ИМФ. Эта продолжительность основана на прогнозируемом периоде полураспада ИМФ и может быть изменена после расчета фактического периода полураспада в ходе этого исследования). Примечание. К высокоэффективным методам контрацепции относятся: комбинированная (содержащая эстроген и прогестаген) оральная/интравагинальная/трансдермальная гормональная контрацепция, связанная с подавлением овуляции, только прогестагенная оральная/инъекционная/имплантируемая гормональная контрацепция, связанная с подавлением овуляции, внутриматочная спираль (ВМС). , внутриматочная система высвобождения гормонов, двусторонняя закупорка маточных труб, вазэктомия партнера, половое воздержание или однополые отношения.

4. Участники мужского пола, которые имеют или могут иметь половых партнеров женского пола в ходе исследования, должны согласиться на использование двойного метода контрацепции, включая презерватив плюс диафрагму или презерватив плюс стабильный вводимый (имплантат или ВМС), инъекционный, трансдермальный или комбинированный оральный контрацептив. партнер-женщина, с момента информированного согласия до 90 дней после последней дозы ИЛП (охватывая полный цикл сперматогенеза продолжительностью 60 дней, начиная с 5 периодов полувыведения последней дозы ИЛП. Эта продолжительность основана на прогнозируемом периоде полураспада ИМФ и может быть изменена после расчета фактического периода полураспада в ходе этого исследования).

   Воздерживающиеся мужчины-участники должны согласиться на использование двойного метода, если они начинают сексуальные отношения с женщиной во время испытания и в течение 90 дней после последней дозы ИЛП. Участники-мужчины с партнершами-женщинами, которые хирургически бесплодны или находятся в постменопаузе (определяется как аменорея в течение не менее 12 месяцев без альтернативной медицинской причины), или участники-мужчины, прошедшие стерилизацию и прошедшие тестирование для подтверждения успеха стерилизации, могут также будут включены и не будут обязаны использовать вышеописанные методы контрацепции. Участники мужского пола также должны согласиться не сдавать сперму в течение 3 месяцев после введения дозы ИЛП.

5. Общая масса тела больше или равна 50 кг, а индекс массы тела (ИМТ) составляет от 18 до 32 кг/м2 включительно.
6. Сертифицирован как здоровый по комплексной клинической оценке (подробная история болезни и полное медицинское обследование).

7. Нормальные жизненные показатели после 5 минут отдыха в положении лежа на спине:

   • Систолическое артериальное давление (САД) - 90-140 мм рт.ст.,
   • Диастолическое артериальное давление (ДАД) - 40-90 мм рт.ст.,
   • Частота сердечных сокращений (ЧСС) 40-100 ударов в минуту.
8. Стандартные параметры электрокардиограммы (ЭКГ) в 12 отведениях после 10 минут отдыха в положении лежа в следующих диапазонах для мужчин и женщин: QT ≤ 500 мс, QTcF ≤450 мс, QTcB ≤450 мс и интервал PR ≤210 мс; и нормальная запись ЭКГ, за исключением случаев, когда главный исследователь или делегат считает отклонение записи ЭКГ клинически значимым.
9. Предоставление письменного информированного согласия до проведения любой процедуры, связанной с исследованием.
10. Доступно на время исследования и в течение 2 недель после визита в конце исследования.
11. По мнению главного исследователя или делегата, у человека есть высокая вероятность того, что он будет соблюдать и завершить исследование, а также желает и может отказаться от ограниченных лекарств и воздержаться от них.
12. Свободно владеет английским языком и способен понимать и соблюдать письменные и устные требования, связанные с протоколом.
13. Готов отложить сдачу крови в службу крови как минимум на 6 месяцев после визита в конце исследования.

Критерий исключения

1. Результаты гематологии, биохимии или анализа мочи, которые являются аномальными/выходят за пределы лабораторных нормальных референтных диапазонов, И являются:

   • считается клинически значимым главным исследователем или делегатом; ИЛИ
   • признаны клинически незначимыми Главным исследователем или делегатом, НО ТАКЖЕ ВЫХОДЯТ за пределы утвержденных Спонсором клинически приемлемых лабораторных диапазонов, указанных в Приложении 1 к протоколу.

   ПРИМЕЧАНИЕ. Участники не исключаются, если аномальные/выходящие за пределы лабораторного нормального референтного диапазона результаты считаются клинически незначимыми главным исследователем или делегатом И находятся в пределах диапазонов, указанных в Приложении 1 к протоколу от .

2. Положительный тест на беременность в сыворотке крови при скрининге, положительный тест мочи на беременность при поступлении или в другие моменты времени, указанные в графике обследований.
3. Участники мужского пола с партнершей (партнершами), которые беременны или кормят грудью с момента введения исследуемого препарата.
4. Любой анамнез или наличие клинически значимого сердечно-сосудистого, бронхо-легочного, желудочно-кишечного, печеночного/желчного пузыря*/желчного протока, почечного, метаболического, гематологического, неврологического, скелетно-мышечного/ревматологического, системного, глазного, гинекологического (если женщина) или инфекционного заболевания, или признаки острого заболевания. *включая историю болезни бессимптомных камней желчного пузыря.
5. Любое хирургическое вмешательство на желудочно-кишечном тракте или любое состояние или заболевание, которое может повлиять на всасывание, распределение или выведение лекарственного средства (например, гастрэктомия, холецистэктомия, диарея).
6. Сильные повторяющиеся головные боли (кластерные или мигренозные головные боли), требующие рецептурных лекарств. Повторяющаяся тошнота и/или рвота в анамнезе (только при рвоте: более двух раз в месяц).
7. Участие в любом научном исследовании, включающем забор крови (более 450 мл на единицу крови) или донорство крови в течение 8 недель до введения ИЛП (части 1 и 2).
8. Любые задокументированные признаки сердечно-сосудистых заболеваний в настоящее время или в прошлом, включая сердечные аритмии или семейный анамнез врожденного синдрома удлиненного интервала QT, синдрома Бругада или необъяснимой внезапной сердечной смерти. Симптоматическая постуральная гипотензия при скрининге (подтвержденная двумя последовательными показаниями), независимо от снижения АД, или бессимптомная постуральная гипотензия, определяемая как снижение систолического АД ≥20 мм рт.ст. в течение 2-3 мин при переходе из положения лежа в положение стоя.
9. История или наличие диагностированной (аллергологом/иммунологом) или леченной (врачом) пищевой или известной лекарственной аллергии, или любой истории анафилаксии или других тяжелых аллергических реакций, включая отек лица, рта или горла или любое затруднение дыхания. В исследование могут быть включены участники с сезонной аллергией/сенной лихорадкой или аллергией на животных или клещей домашней пыли, которые не получали лечения и не имели симптомов на момент введения дозы.
10. Судороги в анамнезе (включая эпизоды, вызванные лекарствами или вакцинами). Наличие в анамнезе единичных фебрильных судорог в детстве не является критерием исключения.
11. Расстройства, связанные с употреблением психоактивных веществ, в анамнезе в течение 5 лет после скрининга, включая употребление алкоголя более 40 г / 4 единицы / 4 стандартных порции в день или любое предшествующее внутривенное употребление запрещенных веществ.
12. Курил > 1 пачки сигарет в день в течение > 10 лет или в настоящее время (в течение 14 дней до введения ИЛП (Части 1 и 2) выкуривает > 5 сигарет в день.
13. Любые лекарства (в том числе растительные, такие как зверобой, витаминные добавки и безрецептурные [OTC]) в течение 5 периодов полувыведения до введения ИЛП (части 1 и 2), за исключением случайного приема (при острой боли) ибупрофена в дозы до 1,8 г/день, парацетамол в дозах до 4 г/день, ацетилсалициловая кислота (от 300 до 650 мг перорально каждые 4-6 часов при необходимости Максимальная доза: 4 г в течение 24 часов), диклофенак (жидкие капсулы диклофенака калия: 25 мг перорально 4 раза в день; капсулы диклофенака со свободной кислотой: 18 или 35 мг перорально 3 раза в день; таблетки диклофенака калия с немедленным высвобождением: 50 мг перорально 3 раза в день [начальная доза 100 мг перорально, затем 50 мг перорально приемлемы при необходимости лучшее облегчение]) и противозачаточные средства.
14. Любое лицо, которое, по мнению ведущего исследователя или делегата, может не соблюдать требования во время исследования или неспособно сотрудничать из-за языковых проблем или плохого умственного развития.
15. Любое лицо в период исключения предыдущего исследования в соответствии с применимыми правилами.
16. Любое лицо, с которым невозможно связаться в случае чрезвычайной ситуации.
17. Любое физическое лицо, являющееся исследователем или делегатом, научным сотрудником, фармацевтом, координатором исследования, руководителем проекта или другим их персоналом, непосредственно участвующим в проведении исследования.
18. Любой человек без хорошего периферического венозного доступа.
19. Участие в любом исследовании исследуемого продукта в течение 12 недель до введения ИЛП (части 1 и 2) или в течение 5-кратного периода полувыведения исследуемого продукта, в зависимости от того, что дольше.
20. Положительный серологический тест на гепатит В (положительный HB sAG или анти-HBc Ab), гепатит С (анти-HCV) или вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) (положительный результат на антитела к ВИЧ1 и анти-ВИЧ2).
21. Положительный анализ мочи на наркотики при скрининге или до введения дозы ИЛП. Любое лекарство из списка проверенных лекарств, если нет приемлемого объяснения для главного исследователя или делегата (например, участник заявил заранее, что он употребил рецепт безрецептурного препарата, который содержал обнаруженное лекарство) и/или участник отрицательный результат анализа мочи на наркотики при повторном тесте. Любой участник с положительным результатом на парацетамол при скрининге может по-прежнему иметь право на участие в исследовании по усмотрению главного исследователя или делегата.
22. Положительный результат скрининга на алкоголь во время скрининга или до введения дозы ИЛП.
23. Любое употребление цитрусовых (грейпфруты, апельсины Севильи) или их соков в течение 5 дней до введения ИЛП.
24. Использование антидепрессантов за последние 12 месяцев до введения ИЛП в части 1 и 2.
25. Лица с шизофренией в анамнезе, психозами биполярного расстройства, расстройствами, требующими приема лития, попытками или запланированным суицидом или любым другим тяжелым (инвалидизирующим) хроническим психиатрическим диагнозом, включая генерализованную тревогу и обсессивно-компульсивные расстройства.
26. Лица, которые были госпитализированы в течение пяти лет до зачисления либо из-за психического заболевания, либо из-за опасности для себя или других.
27. Наличие в анамнезе эпизода легкой/умеренной депрессии продолжительностью более 6 мес, потребовавшего фармакологической терапии и/или психотерапии в течение последних 5 лет; или любой эпизод большой депрессии. Опросник депрессии Бека (BDIII) будет использоваться в качестве проверенного инструмента для оценки депрессии при скрининге. В дополнение к условиям, перечисленным выше, лица, набравшие 20 или более баллов по шкале BDI-II и/или ответившие на 1, 2 или 3 балла по пункту 9 этого опросника (связанные с суицидальными мыслями), не будут иметь права на участие. . Эти лица будут направлены к терапевту или медицинскому специалисту в зависимости от обстоятельств. Лица с оценкой BDI-II от 17 до 19 могут быть включены в исследование по усмотрению исследователя, если они не имеют в анамнезе психических состояний, упомянутых в этом критерии, и их психическое состояние не считается представляющим дополнительный риск для здоровья человека или к проведению судебного разбирательства и интерпретации собранных данных.
28. Злокачественное заболевание любой системы органов в анамнезе (кроме локализованной базально-клеточной карциномы кожи или рака шейки матки in situ, считающегося вылеченным и излеченным), пролеченное или нелеченное, в течение 5 лет после скрининга, независимо от того, нет ли признаков местного рецидива или метастазов. .
29. Любая вакцинация в течение 28 дней после скрининга.

30. Любое медицинское состояние, которое, по мнению главного исследователя или делегата, может поставить под угрозу участие человека в исследовании.

    Только для части 2:

31. Любое лицо, которое, по мнению главного исследователя или делегата, не желает или не может потреблять тестовую пищу перед введением дозы во время приема пищи.
32. Лица с пищевой непереносимостью или пищевой аллергией исключены. Лица-вегетарианцы должны быть исключены, если только они не согласятся соблюдать полноценную диету во время исследования.