Een fase 1-onderzoek om de veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetisch profiel van een enkelvoudige dosis MMV533 te beoordelen.

Inclusiecriteria

1. Mannen en vrouwen (in de vruchtbare en niet-vruchtbare leeftijd), tussen 18 en 55 jaar, inclusief. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten zeer effectieve anticonceptiemethoden gebruiken (zie Inclusie #3).

2. Vrouwtjes die niet zwanger kunnen worden:

   1. Natuurlijk (spontaan) postmenopauzaal gedefinieerd als amenorroe gedurende ten minste 12 maanden zonder alternatieve medische oorzaak met een screening follikelstimulerend hormoonniveau (FSH) >25 IU/L (of op de lokale laboratoriumniveaus voor postmenopauze)
   2. Premenopauzaal met onomkeerbare chirurgische sterilisatie door hysterectomie en/of bilaterale ovariëctomie of salpingectomie ten minste 6 maanden voor screening (zoals bepaald door de medische geschiedenis van de deelnemer)
3. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd die tijdens het onderzoek mannelijke seksuele partners hebben of kunnen krijgen, moeten vanaf het screeningsbezoek instemmen met het gebruik van een dubbele anticonceptiemethode of een zeer effectieve anticonceptiemethode in combinatie met een barrière-anticonceptiemiddel (condoom) tot 60 dagen na de laatste dosis IMP (een volledige menstruele cyclus van 30 dagen die begint na 5 halfwaardetijden van de laatste dosis IMP. Deze duur is gebaseerd op de voorspelde halfwaardetijd van IMP en kan worden gewijzigd zodra de werkelijke halfwaardetijd tijdens dit onderzoek is berekend). Opmerking: zeer effectieve anticonceptiemethodes zijn onder meer: ​​gecombineerde (oestrogeen- en progestageenbevattende) orale/intravaginale/transdermale hormonale anticonceptie geassocieerd met remming van de ovulatie, orale/injecteerbare/implanteerbare hormonale anticonceptie met alleen progestageen geassocieerd met remming van de ovulatie, spiraaltje (IUD) intra-uterien hormoonafgevend systeem, bilaterale tubaire occlusie, gesteriliseerde partner of seksuele onthouding of relatie van hetzelfde geslacht.

4. Mannelijke deelnemers die in de loop van het onderzoek vrouwelijke seksuele partners hebben of kunnen hebben, moeten ermee instemmen om een ​​dubbele anticonceptiemethode te gebruiken, waaronder condoom plus pessarium, of condoom plus stabiel inbrengbaar (implantaat of spiraaltje), injecteerbaar, transdermaal of gecombineerd oraal anticonceptiemiddel door de vrouwelijke partner, vanaf het moment van geïnformeerde toestemming tot 90 dagen na de laatste dosis IMP (die een volledige spermatogenesecyclus van 60 dagen bestrijkt, beginnend na 5 halfwaardetijden van de laatste dosis IMP. Deze duur is gebaseerd op de voorspelde halfwaardetijd van IMP en kan worden gewijzigd zodra de werkelijke halfwaardetijd tijdens dit onderzoek is berekend).

   Abstinente mannelijke deelnemers moeten ermee instemmen om een ​​dubbele methode te starten als ze een seksuele relatie beginnen met een vrouw tijdens de proef en tot 90 dagen na de laatste dosis van het IMP. Mannelijke deelnemers met vrouwelijke partners die chirurgisch steriel of postmenopauzaal zijn (gedefinieerd als amenorroe gedurende ten minste 12 maanden zonder alternatieve medische oorzaak), of mannelijke deelnemers die een sterilisatie hebben ondergaan en getest zijn om het succes van de sterilisatie te bevestigen, mogen zijn ook inbegrepen en hoeven de hierboven beschreven anticonceptiemethoden niet te gebruiken. Mannelijke deelnemers moeten er ook mee instemmen om tot 3 maanden na toediening van het IMP geen sperma te doneren.

5. Totaal lichaamsgewicht groter dan of gelijk aan 50 kg, en body mass index (BMI) tussen 18 en 32 kg/m2.
6. Gecertificeerd als gezond door een uitgebreide klinische beoordeling (gedetailleerde medische geschiedenis en volledig lichamelijk onderzoek).

7. Normale vitale functies na 5 minuten rust in rugligging:

   • Systolische bloeddruk (SBP) - 90-140 mmHg,
   • Diastolische bloeddruk (DBP) - 40-90 mmHg,
   • Hartslag (HR) 40-100 bpm.
8. Standaard 12-afleidingen elektrocardiogram (ECG) parameters na 10 minuten rust in rugligging in de volgende bereiken voor zowel mannen als vrouwen: QT ≤ 500 msec, QTcF ≤450 msec, QTcB ≤450 msec en PR-interval ≤210 msec; en normale ECG-tracering, tenzij de hoofdonderzoeker of afgevaardigde van mening is dat een ECG-traceringsafwijking niet klinisch significant is.
9. Schriftelijke geïnformeerde toestemming hebben gegeven voorafgaand aan het uitvoeren van een studiegerelateerde procedure.
10. Beschikbaar voor de duur van de studie en gedurende 2 weken na het einde van de studiebezoek.
11. Naar de mening van de hoofdonderzoeker of afgevaardigde heeft de persoon een grote kans op therapietrouw en voltooiing van het onderzoek, en is hij bereid en in staat zich terug te trekken en af ​​te zien van beperkte medicatie.
12. Vloeiend in het Engels en in staat om schriftelijke en mondelinge protocolgerelateerde vereisten te begrijpen en na te leven.
13. Bereid om bloeddonaties aan een bloeddienst uit te stellen gedurende minimaal 6 maanden na het einde van het studiebezoek.

Uitsluitingscriteria

1. Resultaten van hematologie, biochemie of urineonderzoek die abnormaal zijn/buiten de normale referentiebereiken van het laboratorium liggen EN ofwel:

   • door de hoofdonderzoeker of afgevaardigde als klinisch significant beschouwd; OF
   • door de hoofdonderzoeker of afgevaardigde als niet klinisch significant beschouwd, MAAR ZIJN OOK buiten de door de sponsor goedgekeurde klinisch aanvaardbare laboratoriumbereiken in bijlage 1 van het protocol.

   OPMERKING: Deelnemers worden niet uitgesloten als abnormale resultaten/resultaten buiten het normale referentiebereik van het laboratorium door de hoofdonderzoeker of afgevaardigde als niet klinisch significant worden beschouwd EN binnen het bereik vallen dat is gespecificeerd in bijlage 1 van het protocol van .

2. Positieve serumzwangerschapstest bij screening, positieve urinezwangerschapstest bij opname of op andere tijdstippen zoals aangegeven in het beoordelingsschema.
3. Mannelijke deelnemers met een vrouwelijke partner(s) die zwanger is of borstvoeding geeft vanaf het moment van toediening van studiemedicatie.
4. Elke voorgeschiedenis of aanwezigheid van klinisch relevante cardiovasculaire, bronchopulmonaire, gastro-intestinale, hepatische/galblaas*/galwegen, renale, metabole, hematologische, neurologische, musculoskeletale/reumatologische, systemische, oculaire, gynaecologische (indien vrouwelijk) of infectieziekten, of tekenen van acute ziekte. *inclusief medische voorgeschiedenis van asymptomatische galblaasstenen.
5. Elke gastro-intestinale operatie of elke aandoening of ziekte die de absorptie, distributie of uitscheiding van geneesmiddelen kan beïnvloeden (bijv. gastrectomie, cholecystectomie, diarree).
6. Ernstige terugkerende hoofdpijn (clusterhoofdpijn of migrainehoofdpijn) waarvoor voorgeschreven medicijnen nodig zijn. Voorgeschiedenis van terugkerende misselijkheid en/of braken (alleen voor braken: meer dan twee keer per maand).
7. Deelname aan een onderzoeksstudie met bloedafname (meer dan 450 ml/eenheid bloed) of bloeddonatie gedurende de 8 weken voorafgaand aan IMP-toediening (deel 1 en 2).
8. Elk gedocumenteerd bewijs van huidige of vroegere cardiovasculaire aandoeningen, waaronder hartritmestoornissen of familiegeschiedenis van congenitaal lang-QT-syndroom, Brugada-syndroom of onverklaarbare plotselinge hartdood. Symptomatische orthostatische hypotensie bij screening (bevestigd door twee opeenvolgende metingen), ongeacht de verlaging van de bloeddruk, of asymptomatische orthostatische hypotensie gedefinieerd als een verlaging van de systolische bloeddruk ≥ 20 mmHg binnen 2-3 minuten bij het wisselen van liggende naar staande positie.
9. Voorgeschiedenis of aanwezigheid van gediagnosticeerde (door een allergoloog/immunoloog) of behandelde (door een arts) voedsel- of bekende medicijnallergieën, of een voorgeschiedenis van anafylaxie of andere ernstige allergische reacties, waaronder zwelling van gezicht, mond of keel of moeite met ademhalen. Deelnemers met seizoensgebonden allergieën/hooikoorts of allergie voor dieren of huisstofmijt die onbehandeld en asymptomatisch zijn op het moment van doseren, kunnen deelnemen aan de proef.
10. Voorgeschiedenis van convulsies (inclusief episoden veroorzaakt door geneesmiddelen of vaccins). Een medische voorgeschiedenis van een enkele koortsstuipen tijdens de kindertijd is geen uitsluitingscriterium.
11. Geschiedenis van stoornis(sen) in het gebruik van middelen binnen 5 jaar na screening, inclusief alcoholconsumptie van meer dan 40 g/4 eenheden/4 standaarddrankjes per dag of eerder intraveneus gebruik van een illegale stof.
12. Rookte >1 pakje sigaretten per dag gedurende >10 jaar, of rookt momenteel (binnen 14 dagen voorafgaand aan IMP-toediening (deel 1 en 2) >5 sigaretten per dag.
13. Alle medicatie (inclusief kruiden zoals sint-janskruid, vitaminesupplementen en vrij verkrijgbare medicijnen) binnen 5 halfwaardetijden voorafgaand aan IMP-toediening (deel 1 en 2), behalve incidentele innames (voor acute pijn) van ibuprofen bij doses tot 1,8 g/dag, paracetamol in doses tot 4 g/dag, acetylsalicylzuur (300 tot 650 mg oraal elke 4 tot 6 uur indien nodig Maximale dosis: 4 g in 24 uur), diclofenac (met diclofenac kalium gevulde capsules: 25 mg oraal 4 keer per dag; diclofenac vrije zuur capsules: 18 of 35 mg oraal 3 keer per dag; diclofenac kalium tabletten met onmiddellijke afgifte: 50 mg oraal 3 keer per dag [aanvangsdosis van 100 mg oraal gevolgd door 50 mg orale doses acceptabel indien nodig voor betere verlichting]) en voorbehoedsmiddelen.
14. Elke persoon die, naar het oordeel van de hoofdonderzoeker of afgevaardigde, waarschijnlijk niet meewerkt tijdens het onderzoek, of niet in staat is om mee te werken vanwege een taalprobleem of een slechte mentale ontwikkeling.
15. Elke persoon in de uitsluitingsperiode van een eerdere studie volgens de toepasselijke regelgeving.
16. Elke persoon die niet bereikbaar is in geval van nood.
17. Elke persoon die de onderzoeker is, of afgevaardigden, onderzoeksassistent, apotheker, studiecoördinator, projectmanager of ander personeel daarvan, direct betrokken bij de uitvoering van het onderzoek.
18. Elk individu zonder goede perifere veneuze toegang.
19. Deelname aan een studie met een onderzoeksproduct binnen de 12 weken voorafgaand aan IMP-toediening (deel 1 en 2) of 5 keer de halfwaardetijd van het onderzoeksproduct, welke van de twee het langst is.
20. Positieve serologische test voor hepatitis B (positief HB sAG of anti-HBc Ab), hepatitis C (anti-HCV) of humaan immuundeficiëntievirus (HIV) (positief voor anti-HIV1 en anti-HIV2 Ab).
21. Positieve urinedrugtest bij screening of voorafgaand aan IMP-dosering. Elk medicijn uit de lijst met geteste medicijnen, tenzij er een aanvaardbare verklaring is voor de hoofdonderzoeker of afgevaardigde (bijvoorbeeld, deelnemer heeft van tevoren verklaard dat hij een recept van vrij verkrijgbaar product heeft gebruikt dat het gedetecteerde medicijn bevatte) en/of de deelnemer heeft een negatief urinedrugscherm bij hertest. Elke deelnemer die positief is getest op paracetamol bij de screening kan nog steeds in aanmerking komen voor deelname aan het onderzoek, naar goeddunken van de hoofdonderzoeker of de afgevaardigde.
22. Positieve alcoholscreening bij screening of voorafgaand aan IMP-dosering.
23. Elke consumptie van citrusvruchten (grapefruit, Sevilla-sinaasappelen) of hun sappen binnen 5 dagen voorafgaand aan IMP-toediening.
24. Gebruik van antidepressiva in de afgelopen 12 maanden voorafgaand aan IMP-toediening in deel 1 en 2.
25. Personen met een voorgeschiedenis van schizofrenie, bipolaire stoornis, psychosen, stoornissen waarvoor lithium nodig is, poging tot of geplande zelfmoord, of enige andere ernstige (invaliderende) chronische psychiatrische diagnose, waaronder gegeneraliseerde angst en obsessief-compulsieve stoornissen.
26. Personen die binnen vijf jaar voorafgaand aan inschrijving in het ziekenhuis zijn opgenomen vanwege een psychiatrische aandoening of vanwege gevaar voor zichzelf of anderen.
27. Geschiedenis van een episode van milde/matige depressie die langer dan 6 maanden duurde en waarvoor in de afgelopen 5 jaar farmacologische therapie en/of psychotherapie nodig was; of een episode van zware depressie. De Beck Depression Inventory (BDIII) zal worden gebruikt als een gevalideerd instrument voor de beoordeling van depressie bij screening. Naast de hierboven genoemde voorwaarden komen personen met een score van 20 of meer op de BDI-II en/of een respons van 1, 2 of 3 voor item 9 van deze inventarisatie (gerelateerd aan zelfmoordgedachten) niet in aanmerking voor deelname . Deze personen worden zo nodig doorverwezen naar een huisarts of medisch specialist. Personen met een BDI-II-score van 17 tot 19 kunnen worden ingeschreven naar goeddunken van een onderzoeker als ze geen voorgeschiedenis hebben van de psychiatrische aandoeningen die in dit criterium worden genoemd en hun mentale toestand niet wordt beschouwd als een extra risico voor de gezondheid van het individu of de uitvoering van het onderzoek en de interpretatie van de verzamelde gegevens.
28. Geschiedenis van maligniteit van een orgaansysteem (anders dan gelokaliseerd basaalcelcarcinoom van de huid of in situ baarmoederhalskanker die als behandeld en genezen wordt beschouwd), behandeld of onbehandeld, binnen 5 jaar na screening, ongeacht of er geen bewijs is van lokaal recidief of metastasen .
29. Elke vaccinatie binnen 28 dagen na screening.

30. Elke medische aandoening die naar de mening van de hoofdonderzoeker of afgevaardigde de betrokkenheid van de persoon bij het onderzoek in gevaar zou brengen.

    Alleen specifiek voor deel 2:

31. Elke persoon die, naar de mening van de hoofdonderzoeker of afgevaardigde, niet bereid of niet in staat zou zijn om de pre-dosis testmaaltijd tijdens de gevoede arm te consumeren.
32. Personen met voedselintolerantie of voedselallergie zijn uitgesloten. Vegetarische individuen moeten worden uitgesloten, tenzij ze ermee instemmen om tijdens het onderzoek een volledig dieet te volgen.