Uno studio di fase 1 per valutare la sicurezza, la tollerabilità e il profilo farmacocinetico di una singola dose di MMV533.

Criterio di inclusione

1. Maschi e femmine (in età fertile e non fertile), di età compresa tra 18 e 55 anni inclusi. Le donne in età fertile (WOCBP) devono utilizzare metodi altamente efficaci di controllo delle nascite (vedi inclusione n. 3).

2. Donne in età non fertile:

   1. Post-menopausa naturale (spontanea) definita come amenorrea da almeno 12 mesi senza una causa medica alternativa con un livello di ormone follicolo-stimolante (FSH) >25 UI/L (o ai livelli di laboratorio locali per la post-menopausa)
   2. Premenopausa con sterilizzazione chirurgica irreversibile mediante isterectomia e/o ovariectomia bilaterale o salpingectomia almeno 6 mesi prima dello screening (come determinato dall'anamnesi del partecipante)
3. Le donne in età fertile che hanno o potrebbero avere partner sessuali maschili durante il corso dello studio devono accettare l'uso di un doppio metodo contraccettivo di un metodo di controllo delle nascite altamente efficace combinato con un contraccettivo di barriera (preservativo) se appropriato dalla visita di screening fino a 60 giorni dopo l'ultima dose di IMP (coprendo un ciclo mestruale completo di 30 giorni che inizia dopo 5 emivite dell'ultima dose di IMP. Questa durata si basa sull'emivita prevista dell'IMP e può essere modificata una volta calcolata l'emivita effettiva durante questo studio). Nota: i metodi contraccettivi altamente efficaci includono: contraccezione ormonale combinata (contenente estrogeni e progestinici) orale/intravaginale/transdermica associata all'inibizione dell'ovulazione, contraccezione ormonale orale/iniettabile/impiantabile a base di solo progestinico associata all'inibizione dell'ovulazione, dispositivo intrauterino (IUD) , sistema di rilascio ormonale intrauterino, occlusione tubarica bilaterale, partner vasectomizzato o astinenza sessuale o relazione omosessuale.

4. I partecipanti di sesso maschile che hanno o potrebbero avere partner sessuali femminili durante il corso dello studio devono accettare di utilizzare un doppio metodo contraccettivo che includa preservativo più diaframma o preservativo più inseribile stabile (impianto o IUD), iniettabile, transdermico o contraccettivo orale combinato da la partner femminile, dal momento del consenso informato fino a 90 giorni dopo l'ultima dose di IMP (coprendo un ciclo completo di spermatogenesi di 60 giorni a partire da 5 emivite dell'ultima dose di IMP. Questa durata si basa sull'emivita prevista dell'IMP e può essere modificata una volta calcolata l'emivita effettiva durante questo studio).

   I partecipanti di sesso maschile astinenti devono accettare di iniziare un doppio metodo se iniziano una relazione sessuale con una donna durante il processo e fino a 90 giorni dopo l'ultima dose dell'IMP. I partecipanti di sesso maschile con partner femminili chirurgicamente sterili o in post-menopausa (definiti come amenorroici da almeno 12 mesi senza una causa medica alternativa), o i partecipanti di sesso maschile sottoposti a sterilizzazione e sottoposti a test per confermare il successo della sterilizzazione, possono essere incluso e non sarà tenuto a utilizzare i metodi contraccettivi sopra descritti. I partecipanti di sesso maschile devono anche accettare di non donare lo sperma fino a 3 mesi dopo la somministrazione dell'IMP.

5. Peso corporeo totale maggiore o uguale a 50 kg e indice di massa corporea (BMI) compreso tra 18 e 32 kg/m2 inclusi.
6. Certificato come sano da una valutazione clinica completa (anamnesi dettagliata ed esame fisico completo).

7. Segni vitali normali dopo 5 minuti di riposo in posizione supina:

   • Pressione arteriosa sistolica (SBP) - 90-140 mmHg,
   • Pressione sanguigna diastolica (DBP) - 40-90 mmHg,
   • Frequenza cardiaca (FC) 40-100 bpm.
8. Parametri standard dell'elettrocardiogramma a 12 derivazioni (ECG) dopo 10 minuti a riposo in posizione supina nei seguenti intervalli sia per maschi che per femmine: QT ≤ 500 msec, QTcF ≤450 msec, QTcB ≤450 msec e intervallo PR ≤210 msec; e normale tracciato ECG a meno che il ricercatore principale o delegato consideri un'anomalia del tracciato ECG non clinicamente significativa.
9. Aver dato il consenso informato scritto prima di intraprendere qualsiasi procedura correlata allo studio.
10. Disponibile per la durata dello studio e per 2 settimane dopo la visita di fine studio.
11. Secondo l'opinione del ricercatore principale o del delegato, l'individuo ha un'alta probabilità di adesione e completamento dello studio, e disposto e in grado di ritirarsi e astenersi dai farmaci limitati.
12. Fluente in inglese e in grado di comprendere e rispettare i requisiti relativi al protocollo scritto e verbale.
13. Disponibilità a rinviare le donazioni di sangue a un servizio di sangue per un minimo di 6 mesi dopo la visita di fine studio.

Criteri di esclusione

1. Risultati ematologici, biochimici o delle analisi delle urine che sono anormali/al di fuori dei normali intervalli di riferimento del laboratorio E sono:

   • considerato clinicamente significativo dal Principal Investigator o delegato; O
   • considerati non clinicamente significativi dal ricercatore principale o delegato, MA SONO ANCHE al di fuori degli intervalli di laboratorio clinicamente accettabili approvati dallo Sponsor nell'Appendice 1 del protocollo.

   NOTA: i partecipanti non sono esclusi se i risultati anormali/fuori dal normale intervallo di riferimento del laboratorio sono considerati non clinicamente significativi dal ricercatore principale o delegato E rientrano negli intervalli specificati nell'Appendice 1 del protocollo di .

2. Test di gravidanza su siero positivo allo screening, test di gravidanza su urina positivo al momento del ricovero o in altri punti temporali come specificato dal programma delle valutazioni.
3. Partecipanti di sesso maschile con una o più partner di sesso femminile che è (sono) incinta o in allattamento dal momento della somministrazione del farmaco in studio.
4. Qualsiasi storia o presenza di malattie cardiovascolari, bronco-polmonari, gastrointestinali, epatiche/della cistifellea*/delle vie biliari clinicamente rilevanti, renali, metaboliche, ematologiche, neurologiche, muscoloscheletriche/reumatologiche, sistemiche, oculari, ginecologiche (se di sesso femminile) o infettive, o segni di malattia acuta. *compresa la storia medica di calcoli alla cistifellea asintomatici.
5. Qualsiasi intervento chirurgico gastrointestinale o qualsiasi condizione o malattia che possa influenzare l'assorbimento, la distribuzione o l'escrezione del farmaco (ad es. gastrectomia, colecistectomia, diarrea).
6. Gravi mal di testa ricorrenti (mal di testa a grappolo o emicrania) che richiedono prescrizione di farmaci. Storia di nausea e/o vomito ricorrenti (solo per il vomito: più di due volte al mese).
7. Partecipazione a qualsiasi studio di ricerca che comporti prelievo di sangue (più di 450 ml/unità di sangue) o donazione di sangue durante le 8 settimane precedenti la somministrazione di IMP (Parti 1 e 2).
8. Qualsiasi prova documentata di malattia cardiovascolare attuale o pregressa, comprese aritmie cardiache o storia familiare di sindrome congenita del QT lungo, sindrome di Brugada o morte cardiaca improvvisa inspiegabile. Ipotensione posturale sintomatica allo screening (confermata su due letture consecutive), indipendentemente dalla diminuzione della pressione sanguigna, o ipotensione posturale asintomatica definita come una diminuzione della pressione arteriosa sistolica ≥20 mmHg entro 2-3 minuti quando si passa dalla posizione supina a quella eretta.
9. Anamnesi o presenza di allergie alimentari o farmaci note diagnosticate (da un allergologo/immunologo) o trattate (da un medico), o qualsiasi storia di anafilassi o altre reazioni allergiche gravi tra cui gonfiore del viso, della bocca o della gola o qualsiasi difficoltà respiratoria. I partecipanti con allergie stagionali/febbre da fieno o allergia agli animali o all'acaro della polvere domestica che non sono trattati e asintomatici al momento della somministrazione possono essere arruolati nello studio.
10. Storia di convulsioni (inclusi episodi indotti da farmaci o vaccini). Una storia medica di una singola convulsione febbrile durante l'infanzia non è un criterio di esclusione.
11. Storia di disturbi da uso di sostanze entro 5 anni dallo screening, compreso il consumo di alcol superiore a 40 g/4 unità/4 bevande standard al giorno o qualsiasi precedente uso endovenoso di una sostanza illecita.
12. Ha fumato >1 pacchetto di sigarette al giorno per >10 anni, o chi attualmente (entro 14 giorni prima della somministrazione di IMP (Parti 1 e 2) fuma >5 sigarette al giorno.
13. Qualsiasi farmaco (inclusi prodotti erboristici come l'erba di San Giovanni, integratori vitaminici e farmaci da banco [OTC]) entro 5 emivite prima della somministrazione di IMP (Parti 1 e 2), ad eccezione dell'assunzione occasionale (per il dolore acuto) di ibuprofene a dosi fino a 1,8 g/die, paracetamolo a dosi fino a 4 g/die, acido acetilsalicilico (da 300 a 650 mg per via orale ogni 4-6 ore secondo necessità Dose massima: 4 g in 24 ore), diclofenac (diclofenac capsule piene di potassio: 25 mg per via orale 4 volte/die; diclofenac acido libero capsule: 18 o 35 mg per via orale 3 volte/die; diclofenac potassico compresse a rilascio immediato: 50 mg per via orale 3 volte/die [dose iniziale di 100 mg per via orale seguita da dosi orali di 50 mg accettabili se necessarie per migliore sollievo]) e contraccettivi.
14. Qualsiasi individuo che, a giudizio del ricercatore principale o delegato, potrebbe non essere conforme durante lo studio, o incapace di collaborare a causa di un problema linguistico o di uno scarso sviluppo mentale.
15. Qualsiasi individuo nel periodo di esclusione di uno studio precedente secondo le normative applicabili.
16. Qualsiasi persona che non può essere contattata in caso di emergenza.
17. Qualsiasi individuo che sia lo Sperimentatore, o delegati, assistente alla ricerca, farmacista, coordinatore dello studio, project manager o altro personale dello stesso, direttamente coinvolto nella conduzione dello studio.
18. Qualsiasi individuo senza un buon accesso venoso periferico.
19. Partecipazione a qualsiasi studio sul prodotto sperimentale entro le 12 settimane precedenti la somministrazione di IMP (Parti 1 e 2) o 5 volte l'emivita del prodotto sperimentale, a seconda di quale sia la più lunga.
20. Test sierologico positivo per epatite B (positivo HB sAG o anti-HBc Ab), epatite C (anti-HCV) o virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (positivo per anti-HIV1 e anti-HIV2 Ab).
21. Test antidroga sulle urine positivo allo screening o prima della somministrazione di IMP. Qualsiasi farmaco dall'elenco dei farmaci testati a meno che non vi sia una spiegazione accettabile per il ricercatore principale o delegato (ad esempio, il partecipante ha dichiarato in anticipo di aver consumato una prescrizione di un prodotto da banco che conteneva il farmaco rilevato) e/o il partecipante ha uno screening antidroga sulle urine negativo al nuovo test. Qualsiasi partecipante risultato positivo al paracetamolo durante lo screening può comunque essere idoneo per la partecipazione allo studio, a discrezione del ricercatore principale o del delegato.
22. Screening alcolico positivo allo screening o prima della somministrazione di IMP.
23. Qualsiasi consumo di agrumi (pompelmi, arance di Siviglia) o dei loro succhi nei 5 giorni precedenti la somministrazione di IMP.
24. Uso di farmaci antidepressivi negli ultimi 12 mesi prima della somministrazione di IMP nella Parte 1 e 2.
25. Individui con storia di schizofrenia, psicosi da disturbo bipolare, disturbi che richiedono litio, suicidio tentato o pianificato o qualsiasi altra diagnosi psichiatrica cronica grave (disabilitante) tra cui ansia generalizzata e disturbi ossessivo-compulsivi.
26. Individui che sono stati ricoverati in ospedale entro cinque anni prima dell'arruolamento per una malattia psichiatrica o per pericolo per se stessi o per gli altri.
27. Storia di un episodio di depressione lieve/moderata di durata superiore a 6 mesi che ha richiesto terapia farmacologica e/o psicoterapia negli ultimi 5 anni; o qualsiasi episodio di depressione maggiore. Il Beck Depression Inventory (BDIII) sarà utilizzato come strumento validato per la valutazione della depressione allo screening. Oltre alle condizioni sopra elencate, le persone con un punteggio di 20 o più sul BDI-II e/o una risposta di 1, 2 o 3 per l'articolo 9 di questo inventario (relativo all'ideazione suicidaria) non potranno partecipare . Queste persone saranno indirizzate a un medico generico o medico specialista a seconda dei casi. Gli individui con un punteggio BDI-II compreso tra 17 e 19 possono essere arruolati a discrezione di un ricercatore se non hanno una storia delle condizioni psichiatriche menzionate in questo criterio e il loro stato mentale non è considerato un rischio aggiuntivo per la salute di l'interessato o all'esecuzione del giudizio e all'interpretazione dei dati raccolti.
28. Anamnesi di tumore maligno di qualsiasi sistema di organi (diverso dal carcinoma basocellulare localizzato della pelle o dal carcinoma cervicale in situ considerato trattato e curato), trattato o non trattato, entro 5 anni dallo screening, indipendentemente dal fatto che non vi siano prove di recidiva locale o metastasi .
29. Qualsiasi vaccinazione entro 28 giorni dallo screening.

30. Qualsiasi condizione medica che, a giudizio del Principal Investigator o del delegato, metterebbe a repentaglio il coinvolgimento dell'individuo nello studio.

    Specifico solo per la Parte 2:

31. Qualsiasi individuo che, a parere del ricercatore principale o delegato, non sarebbe disposto o in grado di consumare il pasto di prova pre-dose durante il braccio nutrito.
32. Sono esclusi i soggetti con intolleranza o allergia alimentare. Gli individui vegetariani devono essere esclusi, a meno che non accettino di seguire una dieta completa durante lo studio.