Tolerance, farmakokinetické vlastnosti, bezpečnost a účinnost ScTIL210 při léčbě melanomu

Kritéria pro zařazení:

1. Ve věku od 18 do 70 let (včetně), bez ohledu na pohlaví.
2. Očekávaná doba přežití je delší než tři měsíce.
3. Pacienti s akrálním a slizničním melanomem potvrzeným histologií nebo cytologií.

4. Progrese onemocnění po předchozí systémové léčbě první linie nebo intolerance během léčby. Intolerance zahrnuje následující:

   1. Nekompetentnost obnovení funkce hlavního orgánu subjektu podle posouzení zkoušejícího.
   2. U subjektů se během léčby vyskytla nehematologická toxicita 3. stupně nebo hematologická toxicita 4. stupně (trombocytopenie 3. stupně).
   3. Subjekty odmítají nepovinnou léčbu první linie.
5. Subjekty dobrovolně přijímají aferézu periferní krve k získání buněk pro přípravu buněk. Podíl periferních krevních PD1 (programovaná smrt 1) pozitivních T buněk na celkových T buňkách je ≥ 18 %. Podíl periferních krevních PD1 pozitivních T lymfocytů na celkovém poměru T lymfocytů je ≥ 12 % u subjektů, které podstoupily léčbu PD1 monoklonální protilátkou před screeningem.
6. Alespoň jedna měřitelná fokální léze (pro posouzení účinnosti) byla detekována pomocí CT nebo MRI, jak je definováno v RECIST v1.1. Měřitelná nádorová léze je definována jako nejdelší průměr ≥ 10 mm a krátký průměr metastatických lymfatických uzlin ≥ 15 mm za podmínky, že tloušťka skenování nepřesahuje 5,0 mm;
7. Pacienti musí mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1.

8. Žádné závažné hematologické, jaterní a ledvinové dysfunkce a splňují následující kritéria laboratorních testů:

   1. Hematologie: počet neutrofilů je roven nebo vyšší než 1,5×10^9/l, počet krevních destiček je roven nebo vyšší než 75×10^9/l, hemoglobin je roven nebo vyšší než 90 g/l; celkový počet lymfocytů je roven nebo vyšší než 50 % normální dolní linie;
   2. Funkce jater: alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) jsou obě stejné nebo nižší než 3násobek horní hranice normálu (ULN) (pokud existuje intrahepatální karcinom žlučovodu, rovnající se nižší než 5násobku horní hranice normy); celkový bilirubin (TBIL) je roven nebo nižší než 2krát ULN;
   3. Funkce ledvin: kreatinin (Cr) je roven nebo nižší než 1,5násobek ULN;
   4. Koagulační funkce: protrombinový čas (PT) je roven nebo kratší než 1,5 násobek ULN nebo aktivovaný parciální protrombinový čas (APTT) je roven nebo kratší než 1,5 násobek ULN;
   5. Koncentrace bílkovin v moči je rovna nebo nižší než ≤ 1 +, žádný edém.
   6. Albumin je roven nebo vyšší než 3,0 g/dl.
9. Na začátku screeningu by eluční období po dokončení protinádorových chemoterapií a glukokortikoidů (zahrnuje hydrokortison, prednison, prednisolon, methylprednisolon) nemělo být kratší než 4 týdny; Paliativní radioterapie je povolena, pokud je vybraná oblast(y) terapie prostorově odlišná od oblasti odpovídající určenému ohnisku léze pro hodnocení účinnosti.
10. Od mužských nebo fertilních žen se vyžaduje, aby během léčby a také do 90 dnů po dokončení poslední terapeutické buněčné reinfuze přijaly účinná antikoncepční opatření;
11. Plná schopnost a závazek dodržovat protokoly klinického výzkumu a následné postupy.
12. Subjekty rozumí a jsou ochotny dodržovat protokol studie a účastnit se studie poskytnutím podepsaného informovaného souhlasu.

Kritéria vyloučení:

1. Subjekty s uveálním/očním melanomem.

2. Subjekty se symptomatickými a/nebo neléčenými metastázami v mozku (jakékoli velikosti a počtu).

   a) Subjekty s léčenými mozkovými metastázami lze zvážit pro zařazení pod podmínkou, že onemocnění musí zůstat stabilní déle než 14 dní před zahájením screeningu.

3. Subjekty s jiným primárním maligním onemocněním během posledních 3 let včetně rakoviny prsu, rakoviny děložního čípku, rakoviny močového měchýře in situ a místní rakoviny prostaty);

4. Přítomnost jakéhokoli aktivního autoimunitního onemocnění nebo anamnéza autoimunitního onemocnění (jako jsou například následující, ale bez omezení: autoimunitní hepatitida, intersticiální pneumonie, enteritida, vaskulitida, nefritida; s vyloučením subjektů s astmatem, kteří potřebují bronchodilatanci pro lékařskou intervenci); jsou však povoleni následující pacienti:

   1. Vitiligo, psoriáza, vypadávání vlasů bez systémové léčby;
   2. Dobře kontrolovaný diabetes 1. typu;
   3. Hypotyreóza s náhradní funkcí štítné žlázy.
5. Subjekty, které z jakéhokoli důvodu dostávají chronickou systémovou léčbu steroidy; s výjimkou nízkodávkové substituční terapie glukokortikoidy z důvodu adrenální insuficience.
6. Příjemci jakéhokoli transplantovaného orgánu, včetně alogenních transplantací kmenových buněk, s výjimkou transplantací nevyžadujících imunosupresi (např. transplantace rohovky, transplantace vlasů).
7. Subjekty s jakoukoli formou primární imunodeficience (např. těžká kombinovaná imunodeficience [SCID] a syndrom získané imunodeficience [AIDS])

8. Přítomnost závažných akutních nebo chronických infekcí, včetně:

   1. Známá historie pozitivního viru lidské imunodeficience (HIV) nebo známá historie syndromu získané imunodeficience (nevyžaduje se pro screening). Pokud má zkoušející silné podezření na infekci HIV u subjektu bez známé anamnézy během období screeningu, měl by být subjekt testován na HIV v souladu s místními standardními pokyny).
   2. Aktivní TBC infekce (důkazy jsou: klinické příznaky, fyzikální vyšetření a/nebo lékařské zobrazení a laboratorní nálezy).
   3. Aktivní bakteriální nebo plísňová infekce, která vyžaduje systémovou léčbu.
   4. Virová hepatitida, včetně hepatitidy B a C atd.
   5. Subjekty s pozitivním virem syfilis
9. Akutní exacerbace chronické obstrukční plicní nemoci nebo jiných respiračních onemocnění, které vyžadují hospitalizaci do 30 dnů před zařazením do studie nebo které brání studijní léčbě.
10. Klinicky významná kardiovaskulární nebo cerebrovaskulární onemocnění, jako jsou: cerebrovaskulární příhoda nebo cévní mozková příhoda, ke kterým došlo během 6 měsíců před zařazením, infarkt myokardu (vyskytující se během 6 měsíců před zařazením), nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání (stejné nebo vyšší než stupeň II v New Yorku srdeční asociace) nebo závažná arytmie.
11. Subjekty, které nejsou schopny tolerovat nebo jsou alergičtí na kontrastní látky CT skenování nebo zobrazování magnetickou rezonancí (MRI).
12. Subjekty, které se zúčastnily jiných klinických studií během 4 týdnů před zařazením.
13. Těhotné nebo kojící ženy.
14. Anamnéza zneužívání alkoholu nebo drog během 2 let (potvrzená prostřednictvím dotazů a předchozí anamnézy) před zařazením.
15. Jiná těžká akutní nebo chronická onemocnění nebo nezpůsobilost/mají pouze omezenou způsobilost k občanskému jednání.
16. Subjekt nebo rodinní příslušníci nejsou schopni porozumět podmínkám a cílům studie.