Zjednodušené genetické testování u rakoviny prostaty

Genetické testování je součástí klinické péče o ženy s rakovinou prsu a vaječníků. Směrnice vedly ke zvýšení účasti na genetickém testování mezi způsobilými ženami. Identifikace patogenních variant (PV) v genech náchylnosti k rakovině má důležité důsledky pro léčbu, řízení a snížení rizik pro pacienty a jejich rodinné příslušníky. U mužů je stejně pravděpodobné jako u žen, že jsou nositeli PV v genu s rizikem rakoviny a muži s rakovinou prostaty jsou vystaveni obzvláště vysokému riziku přenosu PV. Pokyny NCCN doporučují zárodečné genetické testování u mužů s metastatickým karcinomem prostaty nebo s Gleason 7+ karcinomem prostaty. Tyto pokyny se pravděpodobně rozšíří vzhledem k nedávným studiím, které naznačují, že 17 % pacientů s rakovinou prostaty může mít PV náchylnost k rakovině a že současná kritéria doporučení mnoho z těchto pacientů opomíjí. Pacienti s karcinomem prostaty s PV v BRCA1 nebo BRCA2 (BRCA) mají agresivnější karcinomy prostaty, jsou ohroženi jinými primárními karcinomy (např. mužského prsu a slinivky břišní) a jejich rodinní příslušníci jsou ohroženi různými druhy rakoviny. Genetické testování pacientů s rakovinou prostaty má tedy důsledky pro léčbu, management a snížení rizika pro pacienta a jeho rodinné příslušníky.

Navzdory těmto výhodám a stávajícím doporučením je testováno jen málo mužů s rakovinou prostaty. To odráží nízké doporučení a účast na genetickém poradenství, protože muži, kteří navštěvují genetické poradenství, jsou testováni stejně často jako ženy. Nízká účast je pravděpodobně způsobena podceněním zdravotní relevance testování a nedostatkem doporučení lékaře na genetické poradenství. Požadavek na získání individuálního genetického poradenství před genetickým testováním tak může být překážkou pro přijetí genetického testování konzistentního s pokyny. Nedávné důkazy naznačují, že tradiční komplexní genetické poradenství zaměřené na pacienta a zaměřené na vzdělávání před testem často neodpovídá potřebám pacientů. Dále, jak se pokyny pro genetické doporučení nadále rozšiřují, poptávka po genetickém poradenství překročí kapacitu dodání. Proto jsou zapotřebí alternativní přístupy, které zvyšují povědomí a usnadňují přístup ke genetickému testování, abychom maximalizovali naši schopnost rozšířit výhody testování na pacienty s rakovinou prostaty a jejich rodinné příslušníky, a zároveň vyhovět zvýšené poptávce a zachovat vzácné zdroje genetického poradenství.

Otestujeme proaktivní a zefektivněný předtestovací genetický vzdělávací zásah (ST) navržený tak, aby urychlil, zjednodušil a zacílil poskytování genetického testování pacientům s rakovinou prostaty. Účastníci randomizovaní do ST budou mít možnost přistoupit přímo ke genetickému testování a obejít tak tradiční genetické poradenství před testem. Účastníci obvyklé péče (UC) budou informováni, že splňují pokyny pro doporučení genetického poradenství, a budou jim poskytnuty kontaktní informace pro naplánování standardního telefonického předtestového genetického poradenství. Všichni účastníci s PV nebo variantou nejisté významnosti (VUS) budou naplánováni na telefonické sezení s odhalením genetického poradenství. Účastníkům ST, u kterých se zjistí, že nemají PV nebo VUS, bude tento výsledek sdělen prostřednictvím klinického dopisu, zatímco sdělení všem účastníkům UC bude standardní klinickou péčí genetického poradce po telefonu. Proaktivní identifikací vhodných pacientů, poskytováním efektivních informací a usnadněním genetického testování zvýší intervence ST informovanost, usnadní informovaná rozhodnutí o testování, odstraní bariéru genetického poradenství před testem a zlepší kapacitu poskytování genetického testování.

Zařadíme způsobilé pacienty s prostatou s diagnózou v letech 2010-2019, kteří jsou sledováni na klinikách radiační a lékařské onkologie v MedStar Georgetown University Hospital a MedStar Washington Hospital Center. Naše konkrétní cíle jsou:

1. Vyhodnoťte dopad ST vs. UC na příjem genetického testování. H1.1: U pacientů randomizovaných k ST bude pravděpodobnější dokončení genetického testování ve srovnání s UC. H1.2: Účastníci randomizovaní do ST budou činit lépe informovaná rozhodnutí o genetickém testování (vyznačující se vysokou znalostí, pochopením rizik a shodou s postoji) ve srovnání s UC. H1.3: Jen málo pacientů v rameni ST se rozhodne pro tradiční genetické poradenství před testováním.
2. Vyhodnoťte spokojenost pacientů a psychosociální výsledky u ST vs. UC. H2.1: Ve srovnání s UC budou ti, kteří byli randomizováni do ST, spokojenější se svým rozhodnutím o genetickém testování a budou méně litovat rozhodnutí.
3. Vyhodnoťte dopad ST vs. UC na zavádění kaskádového testování u nepostižených členů rodiny. V průzkumných analýzách navržených tak, aby poskytly odhady velikosti účinku, porovnáme ramena s mírou genetického testování u příbuzných pacientů, u kterých bylo zjištěno, že jsou nositeli PV.

Gender a menšiny. Účastníky budou dospělí muži. Vzhledem k rasovému/etnickému rozdělení klinik, ze kterých přijímáme nábor. Očekáváme, že minimálně 30 % účastníků bude příslušníky rasových/etnických menšin.

Nábor. Spolupráce s našimi klinickými spolupracovníky a sdíleným zdrojem Survey, Recruitment and Biospecimen Collection (SRBSR) získá kontaktní informace o potenciálně vhodných pacientech z klinických databází a/nebo EMR. Všem potenciálně způsobilým účastníkům zašleme úvodní dopis popisující studii (od MPI studie a od lékaře pacienta), pohlednici/telefonní číslo, dokument informovaného souhlasu a tištěnou verzi základního průzkumu. Elektronické verze těchto materiálů zašleme také e-mailem. Dva týdny po tomto rozeslání zavolá asistent výzkumu (RA) pacientům, kteří se neodhlásili ani nedokončili základní průzkum. U mužů, kteří nevrátili dokument o souhlasu, použijeme ústní souhlas schválený IRB k dokončení základního průzkumu a požádáme o vrácení písemného souhlasu před randomizací. Po dokončení tištěného nebo elektronického souhlasu a základního průzkumu RA náhodně vybere účastníky. Mužům randomizovaným do ST bude zaslán prioritní poštovní balíček s podrobným vzdělávacím materiálem o genetickém testování. Mužům randomizovaným do UC bude zaslán dopis s informací, že splňují pokyny pro genetické poradenství, a budou jim poskytnuty kontaktní informace, aby si mohli domluvit schůzku s genetickým poradcem LCCC.

Randomizace. Po dokončení základního průzkumu a souhlasného dokumentu RA náhodně vybere účastníky pomocí počítačově generovaných náhodných čísel v blocích po 8 a poměru 1:1. Účastníci budou o svém náhodném zadání informováni dopisem a e-mailem.

Hodnocení. Budeme provádět základní (T0) 1 až 2 měsíce (T1) následné telefonické/elektronické průzkumy. Příjem genetického testování bude hodnocen prostřednictvím klinických záznamů a základních klinických a demografických informací získaných z EMR.

Intervence zjednodušeného testování (ST). Mužům randomizovaným do ST bude zaslán prioritní poštovní balíček s tištěnými vzdělávacími materiály ST a informacemi, jak postupovat při genetickém testování. Účastníci ST budou mít možnost přistoupit přímo ke genetickému testování nebo si domluvit telefonickou genetickou poradnu. Obsah zásahu ST je popsán v části 5.0 výše.

Obvyklá péče (UC). Po dokončení základního průzkumu bude účastníkům UC zaslán dopis od jejich lékaře, který uvádí, že splňují kritéria způsobilosti pro genetické testování, doporučí, aby si naplánovali genetické poradenství, a poskytne kontaktní telefonní číslo pro naplánování sezení. Pacienti se mohou rozhodnout pro bezplatné telefonické genetické poradenství.

Genetické testování. Účastníkům, kteří se rozhodnou pro genetické testování, bude nabídnut standardní multigenový panel s nejméně 40 geny, včetně BRCA a genů spojených s potenciálními diferenciálními diagnózami (např. Lynchův syndrom). Veškeré testování bude provádět Invitae, klinická laboratoř s certifikací CLIA, která není přidružena ke GLCCC. Invitae nabízí bezplatné genetické testování způsobilým pacientům s rakovinou prostaty. Před zahájením genetického testování budou účastníci požádáni, aby podepsali a vrátili formulář souhlasu s klinickým genetickým testováním, poté jim zašleme poštou domácí sadu DNA pro odběr slin, která bude vrácena přímo společnosti Invitae (náklady na dopravu jsou předem zaplaceno).

Analýza dat: Budeme charakterizovat účastníky tak, že je porovnáme s klesajícími podle klíčových demografických a klinických proměnných odvozených z EMR. Po provedení jednorozměrné analýzy na závislých proměnných použijeme všechny potřebné normalizační nebo rozptylové stabilizační transformace. Budeme se řídit pokyny Consort pro analýzy Intent-to-Treat (ITT). Porovnáme skupiny na začátku s χ2 a t-testy a zahrneme kovariáty, které jsou spojeny se skupinou (p

Cíl 1: Zhodnotit dopad proaktivního zjednodušeného vzdělávání a testování (ST) vs. Obvyklá péče (UC) na genetické testování. Analýza: H1.1: U pacientů randomizovaných k ST bude pravděpodobnější dokončení genetického testování ve srovnání s UC. K ověření této hypotézy použijeme logistickou regresi. Po zadání významných kovariát přidáme intervenční rameno, abychom otestovali celkový efekt intervence. H1.2: Účastníci randomizovaní do ST budou činit lépe informovaná rozhodnutí o genetickém testování (vyznačují se vysokou znalostí, pochopením rizik a pozitivními postoji) ve srovnání s UC. Pomocí vícenásobné regrese zadáme kontrolní/mateřské proměnné a intervence, abychom otestovali dopad skupiny na naše informované výsledky rozhodování (znalosti, testování postojů, pochopení rizik). H1.3: Jen málo pacientů v rameni ST se rozhodne pro tradiční genetické poradenství před testováním. Provedeme deskriptivní analýzy popisující podíl účastníků ST, kteří se rozhodnou pro genetické poradenství vs. přistoupit přímo k testování vs. rozhodnout se proti testování.

Cíl 2: Zhodnotit spokojenost pacientů a psychosociální výsledky u ST vs. UC. Analýza: H2.1: Ve srovnání s UC budou ti, kteří byli randomizováni do ST, spokojenější se svým rozhodnutím o genetickém testování a budou méně litovat rozhodnutí. Po identifikaci výchozích matoucích faktorů každého výsledku vygenerujeme modely lineární regrese, do kterých zadáme: 1) matoucí faktory; 2) výsledek genetického testu (fiktivní kódování pro generování srovnání přenašečů vs. nepřenašečů a nepřenašečů vs. netestovaných); 3) skupinové zadání. V případě, že máme pro tyto analýzy nedostatečný počet FV nosičů, rozdělíme výsledek testu do dvou úrovní (testovaný vs. netestovaný) a výsledky mezi FV nosiči vyhodnotíme spíše popisně. Výsledky analýz Cíle 2 budou primárně zaměřeny na generování odhadů velikosti účinku pro naši plánovanou studii u nově diagnostikovaných pacientů s rakovinou prostaty.

Cíl 3: Vyhodnotit dopad ST vs. UC na zavádění kaskádového testování u nepostižených členů rodiny. V průzkumných analýzách navržených tak, aby poskytly odhady velikosti účinku pro náš plánovaný R01, použijeme t-test k porovnání ST a UC na počtu příbuzných nosičů PV, kteří podstoupí kaskádové genetické testování.

Výkon: Odhady výkonu jsou pro 2-stranné testy (α=0,05). Studie je založena na našem primárním výsledku genetického testování pacientů. Neočekáváme žádné opotřebení, protože data budou odebrána z klinických záznamů. Zapíšeme 120 účastníků, abychom dosáhli 80% síly k detekci klinicky významného nárůstu o 25 % v absorpci testu z 20 % u UC na 45 % u ST. U sekundárních výsledků, za předpokladu 10% opotřebení, budeme mít 80% sílu pro detekci mírných velikostí efektů d=0,54 SD.