Egyszerűsített genetikai tesztelés prosztatarákban

A genetikai tesztelés része a mell- és petefészekrákos nők klinikai ellátásának. Az irányelvek a genetikai vizsgálatokban való részvétel növekedéséhez vezettek a jogosult nők körében. A patogén variánsok (PV-k) azonosítása a rákra fogékony génekben fontos kezelési, kezelési és kockázatcsökkentési következményekkel jár a betegek és családtagjaik számára. A férfiak ugyanolyan valószínűséggel hordoznak PV-t a rák kockázati génjében, mint a nők, a prosztatarákos férfiak pedig különösen nagy kockázatnak vannak kitéve a PV hordozásának. Az NCCN irányelvei csíravonal genetikai vizsgálatot javasolnak áttétes prosztatarákban vagy Gleason 7+ prosztatarákban szenvedő férfiaknál. Ezek az iránymutatások valószínűleg bővülni fognak, tekintettel a közelmúltban végzett tanulmányokra, amelyek arra utalnak, hogy a prosztatarákos betegek 17%-a rendelkezhet rákra hajlamos PV-vel, és a jelenlegi beutalási kritériumok közül sok ilyen beteg hiányzik. A BRCA1-ben vagy BRCA2-ben (BRCA) PV-vel rendelkező prosztatarákos betegek agresszívebb prosztatarákban szenvednek, más primer rákos megbetegedések (pl. férfi mell- és hasnyálmirigyrák) kockázatának vannak kitéve, családtagjaik pedig számos rák kockázatának vannak kitéve. Így a prosztatarákos betegek genetikai vizsgálata hatással van a kezelésre, a kezelésre és a kockázat csökkentésére a beteg és családtagjai számára.

Ezen előnyök és a meglévő ajánlási irányelvek ellenére kevés prosztatarákos férfit tesztelnek. Ez az alacsony genetikai tanácsadási beutaló és részvételi arányt tükrözi, mivel a genetikai tanácsadáson részt vevő férfiak ugyanolyan magas arányban kerülnek tesztelésre, mint a nők. Az alacsony részvétel valószínűleg a tesztelés személyes egészségügyi jelentőségének alábecsülésének és az orvosi genetikai tanácsadás hiányának köszönhető. Így az a követelmény, hogy a genetikai vizsgálat előtt egyéni genetikai tanácsadásra van szükség, akadálya lehet az irányelvekkel összhangban lévő genetikai vizsgálatok elvégzésének. A legújabb bizonyítékok arra utalnak, hogy a hagyományos átfogó, betegközpontú, oktatásra összpontosító, teszt előtti genetikai tanácsadás gyakran nem felel meg a betegek igényeinek. Továbbá, ahogy a genetikai beutalási irányelvek folyamatosan bővülnek, a genetikai tanácsadás iránti igény meghaladja a szállítási kapacitást. Ezért olyan alternatív megközelítésekre van szükség, amelyek felhívják a figyelmet és megkönnyítik a genetikai vizsgálatokhoz való hozzáférést, hogy maximalizáljuk a képességünket, hogy a prosztatarákos betegekre és családtagjaikra kiterjesszük a szűrés előnyeit, ugyanakkor alkalmazkodjunk a megnövekedett kereslethez és megőrizzük a szűkös genetikai tanácsadó erőforrásokat.

Proaktív és egyszerűsített, teszt előtti genetikai oktatás (ST) nyomtatási beavatkozást fogunk tesztelni, amelynek célja a prosztatarákos betegek genetikai tesztelésének felgyorsítása, egyszerűsítése és megcélzása. Az ST-re randomizált résztvevőknek lehetőségük lesz közvetlenül a genetikai tesztelésre, megkerülve a hagyományos teszt előtti genetikai tanácsadást. A szokásos gondozásban részt vevők (UC) tájékoztatást kapnak arról, hogy megfelelnek a genetikai tanácsadásra vonatkozó iránymutatásoknak, és elérhetőségüket is megkapják a szokásos telefonos előzetes genetikai tanácsadás ütemezéséhez. Minden PV-vel vagy bizonytalan jelentőségű variánssal (VUS) szenvedő résztvevőt telefonos genetikai tanácsadásra terveznek. Azok az ST résztvevők, akikről kiderül, hogy nem hordoznak PV-t vagy VUS-t, ezt az eredményt klinikai levélben hozzák nyilvánosságra, míg az összes UC-s résztvevő esetében a szokásos klinikai ellátásnak megfelelően a genetikai tanácsadó telefonon. Az alkalmas betegek proaktív azonosításával, egyszerűsített információkkal és a genetikai tesztelés megkönnyítésével az ST-beavatkozás növeli a tudatosságot, megkönnyíti a megalapozott vizsgálati döntéseket, megszünteti a teszt előtti genetikai tanácsadás akadályait, és javítja a genetikai tesztelés teljesítőképességét.

A 2010 és 2019 között diagnosztizált, jogosult prosztata betegeket bevonjuk, akiket a MedStar Georgetown Egyetemi Kórház és a MedStar Washington Hospital Center sugár- és onkológiai klinikáin követnek. Konkrét céljaink a következők:

1. Értékelje az ST vs. UC hatását a genetikai vizsgálatok felvételére. H1.1: Az ST-be randomizált betegek nagyobb valószínűséggel fejezik be a genetikai vizsgálatot, mint az UC. H1.2: Az ST-be véletlenszerűen besorolt ​​résztvevők jobban megalapozott genetikai vizsgálati döntéseket hoznak (a nagy tudás, a kockázatok megértése és az attitűdökkel való összhang jellemzi), mint az UC. H1.3: Az ST-karban kevés beteg választja a hagyományos genetikai tanácsadást a tesztelés előtt.
2. Értékelje a betegelégedettséget és a pszichoszociális eredményeket ST vs. UC-ban. H2.1: Az UC-hez képest az ST-be randomizáltak elégedettebbek lesznek a genetikai vizsgálati döntésükkel, és kevésbé fogják megbánni a döntést.
3. Értékelje az ST vs. UC hatását a kaszkádvizsgálatok igénybevételére a nem érintett családtagokban. A hatás méretének becslésére tervezett feltáró elemzésekben összehasonlítjuk a PV-t hordozó betegek rokonainál végzett genetikai vizsgálatok arányát.

Nemek és kisebbségek. A résztvevők felnőtt férfiak lesznek. Tekintettel a toborzó klinikák faji/etnikai megoszlására. Arra számítunk, hogy a résztvevők legalább 30%-a faji/etnikai kisebbségi csoportok tagja lesz.

Toborzás. Klinikai munkatársainkkal és a Survey, Recruitment and Biospecimen Collection Shared Resource-val (SRBSR) együttműködve a klinikai adatbázisokból és/vagy az EMR-ből megszerezheti a potenciálisan alkalmas betegek elérhetőségeit. Minden potenciálisan jogosult résztvevőnek postán küldünk egy bevezető levelet, amely leírja a vizsgálatot (a vizsgálat MPI-jétől és a páciens orvosától), a leiratkozási levelezőlapot/telefonszámot, a beleegyező nyilatkozatot és az alapfelmérés nyomtatott változatát. Ezen anyagok elektronikus változatait e-mailben is elküldjük. Két héttel ezt a levelet követően egy kutatási asszisztens (RA) felhívja azokat a betegeket, akik nem iratkoztak fel, és nem fejezték be az alapkérdést. Azon férfiak esetében, akik nem küldték vissza a beleegyező dokumentumot, az IRB által jóváhagyott szóbeli beleegyezést használunk az alapfelmérés kitöltéséhez, és a véletlenszerűsítés előtt kérjük az írásbeli hozzájárulás visszaküldését. A nyomtatott vagy elektronikus hozzájárulás és az alapfelmérés befejezése után az RA véletlenszerűen kiválasztja a résztvevőket. Az ST-be véletlenszerűen kiválasztott férfiaknak elsőbbségi levélcsomagot küldenek részletes genetikai vizsgálati oktatóanyaggal. Az UC-ba véletlenszerűen kiválasztott férfiaknak egy levelet küldenek, amelyben tájékoztatják őket arról, hogy megfelelnek a genetikai tanácsadásra vonatkozó irányelveknek, és elérhetőségükhöz is eljuttatják az LCCC genetikai tanácsadójával való genetikai tanácsadás időpontját.

Randomizálás. Az alapfelmérés és a beleegyező dokumentum befejezése után egy RA véletlenszerűsíti a résztvevőket számítógéppel generált véletlenszámok segítségével, 8-as blokkokban és 1:1 arányban. A véletlenszerű beosztásukról a résztvevőket levélben és e-mailben értesítjük.

Értékelések. Alaphelyzetben (T0) egy 1-2 hónapos (T1) utólagos telefonos/elektronikus felmérést fogunk végezni. A genetikai tesztek igénybevételét klinikai feljegyzések és az EMR-ből kivont alapvető klinikai és demográfiai információk alapján értékelik.

Áramvonalas tesztelés (ST) beavatkozás. Az ST-be véletlenszerűen kiválasztott férfiak elsőbbségi levélcsomagot kapnak az ST nyomtatott oktatási anyagaival és a genetikai teszteléssel kapcsolatos információkkal. Az ST résztvevőinek lehetőségük lesz közvetlenül a genetikai vizsgálatra, vagy telefonos genetikai tanácsadásra ütemezni. Az ST beavatkozás tartalmát a fenti 5.0 pont ismerteti.

Szokásos gondozás (UC). Az alapfelmérés befejezése után az UC résztvevői levelet küldenek orvosuktól, amelyben jelzik, hogy megfelelnek a genetikai vizsgálatra való alkalmassági feltételeknek, javasolják, hogy ütemezzék be a genetikai tanácsadást, és adjanak meg egy elérhetőségi telefonszámot az ülés időpontjához. A betegek ingyenes telefonos genetikai tanácsadást választhatnak.

Genetikai tesztelés. A genetikai tesztelést választó résztvevők legalább 40 génből álló standard multigén panelt kapnak, beleértve a BRCA-t és a lehetséges differenciáldiagnózisokhoz (például Lynch-szindrómához) kapcsolódó géneket. Minden vizsgálatot az Invitae, egy CLIA tanúsítvánnyal rendelkező klinikai laboratórium végzi, amely nem áll kapcsolatban a GLCCC-vel. Az Invitae ingyenes genetikai vizsgálatot kínál a jogosult prosztatarákos betegek számára. A genetikai vizsgálat megkezdése előtt a résztvevőknek alá kell írniuk és vissza kell küldeniük a klinikai genetikai vizsgálathoz hozzájáruló nyomtatványt, amelyet követően postán küldünk nekik egy otthoni DNS-készletet a nyálgyűjtéshez, amelyet közvetlenül az Invitae-nak küldünk vissza (a szállítási költség előre fizetendő). fizetett).

Adatelemzés: A résztvevőket az EMR-ből származó kulcsfontosságú demográfiai és klinikai változók hanyatlóival való összehasonlításával jellemezzük. A függő változók egyváltozós elemzése után a szükséges normalizáló vagy varianciastabilizáló transzformációkat alkalmazzuk. Követni fogjuk a Consort iránymutatásait az Intent-to-Treat elemzésekhez (ITT). Összehasonlítjuk a csoportokat az alapvonalon χ2 és t-próbákkal, és be fogjuk venni a csoporthoz társított kovariánsokat (p

1. cél: Értékelje a Proaktív ésszerű oktatás és tesztelés (ST) és a szokásos gondozás (UC) hatását a genetikai tesztelésre. Elemzés: H1.1: Az ST-be randomizált betegek nagyobb valószínűséggel fejezik be a genetikai vizsgálatot, mint az UC. Logisztikus regressziót fogunk használni ennek a hipotézisnek a tesztelésére. A szignifikáns kovariánsok megadása után hozzáadjuk az intervenciós kart, hogy teszteljük az általános beavatkozási hatást. H1.2: Az ST-be véletlenszerűen besorolt ​​résztvevők megalapozottabb genetikai vizsgálati döntéseket hoznak (nagy tudás, kockázatértés és pozitív attitűdök jellemzik), mint az UC. Többszörös regressziót alkalmazva kontroll/zavaró változókat és beavatkozást adunk meg, hogy teszteljük a csoport hatását a tájékozott döntéshozatali eredményeinkre (tudás, attitűdök tesztelése, kockázatmegértés). H1.3: Az ST-karban kevés beteg választja a hagyományos genetikai tanácsadást a tesztelés előtt. Leíró elemzéseket fogunk végezni, amelyek leírják azoknak az ST résztvevőknek az arányát, akik a genetikai tanácsadást választják, szemben a közvetlenül a teszteléssel, illetve a tesztelés elleni választással.

2. cél: A betegek elégedettségének és pszichoszociális eredményeinek értékelése ST vs. UC esetén. Elemzés: H2.1: Az UC-hez képest az ST-be randomizáltak elégedettebbek lesznek a genetikai vizsgálati döntésükkel, és kevésbé fogják megbánni a döntést. Miután azonosítottuk az egyes eredmények kiindulási zavaró tényezőit, lineáris regressziós modelleket generálunk, amelyekbe beírjuk: 1) zavaró tényezőket; 2) genetikai vizsgálati eredmény (álkódolt ál-kódolás a hordozók és a nem hordozók és a nem hordozók és a nem tesztelt hordozók összehasonlítására); 3) csoportos beosztás. Abban az esetben, ha nem áll rendelkezésünkre elegendő számú PV hordozó ezekhez az elemzésekhez, a teszteredményeket két szintre kategorizáljuk (tesztelt vs. nem tesztelt), és leíróbban értékeljük a PV hordozók közötti eredményeket. A 2. cél elemzéseinek eredményei elsősorban az újonnan diagnosztizált prosztatarákos betegeken végzett tervezett vizsgálatunkban a hatás méretére vonatkozó becslések generálására összpontosítanak.

3. cél: Értékelje az ST vs. UC hatását a kaszkádvizsgálatok igénybevételére a nem érintett családtagoknál. A tervezett R01 hatásméretének becslésére tervezett feltáró elemzésekben t-tesztet használunk az ST és az UC összehasonlítására a kaszkád genetikai tesztelésen átesett PV-hordozók rokonainak számán.

Teljesítmény: A teljesítménybecslések kétirányú tesztekre vonatkoznak (α=.05). A vizsgálat alapja a betegek genetikai vizsgálatának elsődleges eredménye. Nem számítunk lemorzsolódásra, mivel az adatokat a klinikai nyilvántartásból vonják ki. 120 résztvevőt veszünk fel annak érdekében, hogy 80%-os teljesítményt érjünk el a tesztfelvétel klinikailag jelentős, 25%-os növekedésének kimutatására a UC 20%-ról 45%-ra ST-ben. A másodlagos kimeneteleknél, 10%-os kopást feltételezve, 80%-os teljesítményünk lesz a szerény, d=0,54 SD hatásméretek kimutatására.