Test genetici semplificati nel cancro alla prostata

I test genetici fanno parte dell'assistenza clinica per le donne con carcinoma mammario e ovarico. Le linee guida hanno portato ad aumentare la partecipazione ai test genetici tra le donne idonee. L'identificazione delle varianti patogene (PV) nei geni di suscettibilità al cancro ha importanti implicazioni per il trattamento, la gestione e la riduzione del rischio per i pazienti e i loro familiari. Gli uomini hanno la stessa probabilità delle donne di portare un PV in un gene di rischio di cancro e gli uomini con cancro alla prostata sono particolarmente a rischio di portare un PV. Le linee guida NCCN raccomandano test genetici germinali negli uomini con carcinoma prostatico metastatico o con carcinoma prostatico Gleason 7+. È probabile che queste linee guida si espandano alla luce di recenti studi che suggeriscono che il 17% dei pazienti affetti da cancro alla prostata può presentare un PV di suscettibilità al cancro e che gli attuali criteri di riferimento mancano a molti di questi pazienti. I pazienti con cancro alla prostata con un PV in BRCA1 o BRCA2 (BRCA) hanno tumori alla prostata più aggressivi, sono a rischio di altri tumori primari (ad esempio, mammella maschile e pancreas) e i loro familiari sono a rischio per una varietà di tumori. Pertanto, i test genetici sui pazienti con cancro alla prostata hanno implicazioni per il trattamento, la gestione e la riduzione del rischio per il paziente e i suoi familiari.

Nonostante questi vantaggi e le linee guida di riferimento esistenti, pochi uomini con cancro alla prostata vengono testati. Ciò riflette una scarsa frequenza e partecipazione alla consulenza genetica, dal momento che gli uomini che frequentano la consulenza genetica vengono testati allo stesso tasso elevato delle donne. La bassa partecipazione è probabilmente dovuta alla sottovalutazione della rilevanza per la salute personale dei test e alla mancanza di consulenza genetica da parte del medico. Pertanto, il requisito di ottenere una consulenza genetica individuale prima del test genetico può essere un ostacolo alla ricezione di test genetici coerenti con le linee guida. Prove recenti suggeriscono che la tradizionale consulenza genetica pre-test completa, centrata sul paziente e focalizzata sull'educazione spesso non corrisponde alle esigenze dei pazienti. Inoltre, poiché le linee guida di riferimento genetico continuano ad espandersi, la domanda di consulenza genetica supererà la capacità di consegna. Pertanto, sono necessari approcci alternativi che aumentino la consapevolezza e facilitino l'accesso ai test genetici per massimizzare la nostra capacità di estendere i benefici dei test ai malati di cancro alla prostata e ai loro familiari, soddisfacendo allo stesso tempo l'aumento della domanda e conservando le scarse risorse di consulenza genetica.

Testeremo un intervento di stampa di educazione genetica (ST) pre-test proattivo e semplificato progettato per accelerare, semplificare e mirare alla consegna di test genetici per i pazienti con cancro alla prostata. I partecipanti randomizzati a ST avranno la possibilità di procedere direttamente al test genetico bypassando la tradizionale consulenza genetica pre-test. I partecipanti alle cure abituali (UC) saranno informati che soddisfano le linee guida per il rinvio alla consulenza genetica e verranno fornite le informazioni di contatto per programmare una sessione telefonica standard di consulenza genetica pre-test. Tutti i partecipanti con un PV o una variante di significato incerto (VUS) saranno programmati per una sessione di divulgazione di consulenza genetica telefonica. I partecipanti ST che risultano non portatori di PV o VUS vedranno questo risultato divulgato tramite lettera clinica mentre la divulgazione per tutti i partecipanti UC sarà per cure cliniche standard da parte del consulente genetico per telefono. Identificando in modo proattivo i pazienti idonei, fornendo informazioni semplificate e facilitando i test genetici, l'intervento ST aumenterà la consapevolezza, faciliterà decisioni informate sui test, rimuoverà la barriera della consulenza genetica pre-test e migliorerà la capacità di consegna dei test genetici.

Arruolaremo pazienti idonei alla prostata diagnosticati dal 2010 al 2019 che vengono seguiti all'interno delle cliniche di radioterapia e oncologia medica presso il MedStar Georgetown University Hospital e il MedStar Washington Hospital Center. I nostri obiettivi specifici sono:

1. Valutare l'impatto di ST vs. UC sull'assorbimento dei test genetici. H1.1: I pazienti randomizzati a ST avranno maggiori probabilità di completare i test genetici rispetto a UC. H1.2: I partecipanti randomizzati a ST prenderanno decisioni sui test genetici più informate (caratterizzati da elevata conoscenza, comprensione del rischio e concordanza con gli atteggiamenti) rispetto a UC. H1.3: Pochi pazienti nel braccio ST opteranno per la consulenza genetica tradizionale prima del test.
2. Valutare la soddisfazione del paziente e gli esiti psicosociali in ST vs. UC. H2.1: Rispetto alla CU, quelli randomizzati a ST saranno più soddisfatti della loro decisione sui test genetici e avranno meno rimpianti decisionali.
3. Valutare l'impatto di ST vs. CU sull'assorbimento dei test a cascata nei membri della famiglia non affetti. Nelle analisi esplorative progettate per fornire stime della dimensione dell'effetto, confronteremo le braccia sui tassi di test genetici nei parenti di pazienti trovati portatori di PV.

Genere e minoranze. I partecipanti saranno uomini adulti. Data la ripartizione razziale/etnica delle cliniche da cui stiamo reclutando. Ci aspettiamo che almeno il 30% dei partecipanti appartenga a gruppi di minoranze razziali/etniche.

Reclutamento. Lavorando con i nostri collaboratori clinici e la risorsa condivisa per il sondaggio, il reclutamento e la raccolta di campioni biologici (SRBSR), otterremo informazioni di contatto di pazienti potenzialmente idonei dai database clinici e/o dall'EMR. Invieremo per posta una lettera introduttiva che descrive lo studio (dagli MPI dello studio e dal medico del paziente), la cartolina/numero di telefono di opt-out, il documento di consenso informato e una versione stampata del sondaggio di base a tutti i partecipanti potenzialmente idonei. Invieremo anche via e-mail le versioni elettroniche di questi materiali. Due settimane dopo questo invio, un assistente di ricerca (RA) chiamerà i pazienti che non hanno né rinunciato né completato il sondaggio di base. Per gli uomini che non hanno restituito il documento di consenso, utilizzeremo un consenso verbale approvato dall'IRB per completare il sondaggio di base e chiederemo la restituzione del consenso scritto prima della randomizzazione. Dopo il completamento del consenso cartaceo o elettronico e del sondaggio di base, la RA randomizzerà i partecipanti. Gli uomini randomizzati a ST riceveranno un pacchetto di posta prioritaria con materiale didattico dettagliato sui test genetici. Agli uomini randomizzati alla UC verrà inviata una lettera per informarli che soddisfano le linee guida per la consulenza genetica e verranno fornite le informazioni di contatto per fissare un appuntamento di consulenza genetica con un consulente genetico LCCC.

Randomizzazione. Dopo il completamento del sondaggio di base e del documento di consenso, una RA randomizzerà i partecipanti tramite numeri casuali generati dal computer in blocchi di 8 e un rapporto di 1:1. I partecipanti saranno informati della loro assegnazione casuale tramite lettera ed e-mail.

Valutazioni. Somministreremo alla linea di base (T0) un follow-up telefonico/elettronico di 1-2 mesi (T1). L'adozione dei test genetici sarà valutata tramite cartelle cliniche e informazioni cliniche e demografiche di base estratte dall'EMR.

Intervento sui test semplificati (ST). Gli uomini randomizzati a ST riceveranno un pacchetto di posta prioritaria con i materiali educativi stampati di ST e le informazioni su come procedere con i test genetici. I partecipanti alla ST avranno la possibilità di procedere direttamente al test genetico o di programmare una sessione telefonica di consulenza genetica. Il contenuto dell'intervento ST è descritto nella precedente sezione 5.0.

Cure abituali (UC). Dopo il completamento del sondaggio di base, i partecipanti alla UC riceveranno una lettera dal proprio medico che indica che soddisfano i criteri di ammissibilità per i test genetici, raccomandando di programmare la consulenza genetica e fornendo un numero di telefono di contatto per programmare la loro sessione. I pazienti possono optare per una consulenza genetica telefonica gratuita.

Test genetici. Ai partecipanti che optano per i test genetici verrà offerto un pannello multigenico standard di almeno 40 geni, inclusi BRCA e geni associati a potenziali diagnosi differenziali (ad esempio, sindrome di Lynch). Tutti i test saranno eseguiti da Invitae, un laboratorio clinico certificato CLIA non affiliato al GLCCC. Invitae offre test genetici gratuiti ai pazienti con cancro alla prostata idonei. Prima di procedere con il test genetico, i partecipanti dovranno firmare e restituire un modulo di consenso al test genetico clinico, dopodiché invieremo loro un kit di DNA a domicilio per la raccolta della saliva che verrà restituito direttamente a Invitae (le spese di spedizione sono pre- pagato).

Analisi dei dati: caratterizzeremo i partecipanti confrontandoli con quelli che declinano su variabili demografiche e cliniche chiave derivate dall'EMR. Dopo aver eseguito l'analisi univariata sulle variabili dipendenti, applicheremo le necessarie trasformazioni di normalizzazione o di stabilizzazione della varianza. Seguiremo le linee guida del Consort per le analisi Intent-to-Treat (ITT). Confronteremo i gruppi al basale con i test χ2 e t e includeremo le covariate associate al gruppo (p

Obiettivo 1: valutare l'impatto dell'istruzione e dei test semplificati proattivi (ST) rispetto alle cure abituali (UC) sui test genetici. Analisi: H1.1: I pazienti randomizzati a ST avranno maggiori probabilità di completare i test genetici rispetto a UC. Useremo la regressione logistica per verificare questa ipotesi. Dopo aver inserito le covariate significative, aggiungeremo il braccio di intervento per testare l'effetto complessivo dell'intervento. H1.2: I partecipanti randomizzati a ST prenderanno decisioni sui test genetici più informate (caratterizzati da elevata conoscenza, comprensione del rischio e atteggiamenti positivi) rispetto a UC. Utilizzando la regressione multipla, inseriremo variabili di controllo/confondimento e intervento per testare l'impatto del gruppo sui nostri risultati decisionali informati (conoscenza, atteggiamenti di prova, comprensione del rischio). H1.3: Pochi pazienti nel braccio ST opteranno per la consulenza genetica tradizionale prima del test. Condurremo analisi descrittive descrivendo la proporzione di partecipanti ST che optano per la consulenza genetica rispetto a procedere direttamente al test rispetto a optare contro il test.

Obiettivo 2: Valutare la soddisfazione del paziente e gli esiti psicosociali in ST rispetto a CU. Analisi: H2.1: Rispetto alla CU, quelli randomizzati a ST saranno più soddisfatti della loro decisione sui test genetici e avranno meno rimpianti decisionali. Dopo aver identificato i fattori confondenti di base di ciascun risultato, genereremo modelli di regressione lineare in cui inseriamo: 1) fattori confondenti; 2) risultato del test genetico (codificato fittizio per generare confronti tra portatori vs. non portatori e non portatori vs. non testati); 3) assegnazione di gruppo. Nel caso in cui disponiamo di un numero insufficiente di portatori PV per queste analisi, classificheremo i risultati del test in due livelli (testati vs. non testati) e valuteremo i risultati tra i portatori PV in modo più descrittivo. I risultati delle analisi dell'obiettivo 2 si concentreranno principalmente sulla generazione di stime della dimensione dell'effetto per il nostro studio pianificato su pazienti con carcinoma prostatico di nuova diagnosi.

Obiettivo 3: Valutare l'impatto di ST rispetto a UC sull'assorbimento dei test a cascata nei membri della famiglia non affetti. Nelle analisi esplorative progettate per fornire stime della dimensione dell'effetto per il nostro R01 pianificato, utilizzeremo il t-test per confrontare la ST con l'UC sul numero di parenti di portatori di PV sottoposti a test genetici a cascata.

Potenza: le stime di potenza si riferiscono a test a 2 code (α=.05). Lo studio è alimentato in base al nostro risultato primario dell'assorbimento dei test genetici dei pazienti. Non ci aspettiamo alcun logoramento poiché i dati saranno estratti dalle cartelle cliniche. Arruolaremo 120 partecipanti al fine di raggiungere l'80% di potenza per rilevare un aumento clinicamente significativo del 25% nell'assorbimento del test dal 20% in UC al 45% in ST. Per gli esiti secondari, supponendo un attrito del 10%, avremo l'80% di potenza per rilevare dimensioni dell'effetto modeste di d=.54 DS.