Usprawnione testy genetyczne w raku prostaty

Badania genetyczne są częścią opieki klinicznej nad kobietami z rakiem piersi i jajnika. Wytyczne doprowadziły do ​​zwiększenia udziału w badaniach genetycznych wśród kwalifikujących się kobiet. Identyfikacja wariantów patogennych (PV) w genach podatności na raka ma istotne znaczenie dla leczenia, zarządzania i zmniejszania ryzyka dla pacjentów i członków ich rodzin. Mężczyźni z takim samym prawdopodobieństwem jak kobiety są nosicielami PV w genie ryzyka raka, a mężczyźni z rakiem prostaty są szczególnie narażeni na nosicielstwo PV. Wytyczne NCCN zalecają badania genetyczne linii zarodkowej u mężczyzn z przerzutowym rakiem prostaty lub rakiem prostaty Gleasona 7+. Te wytyczne prawdopodobnie zostaną rozszerzone, biorąc pod uwagę ostatnie badania sugerujące, że 17% pacjentów z rakiem prostaty może mieć PV podatności na raka i że obecne kryteria kierowania pomijają wielu z tych pacjentów. Pacjenci z rakiem prostaty z PV w BRCA1 lub BRCA2 (BRCA) mają bardziej agresywny rak prostaty, są narażeni na inne pierwotne nowotwory (np. raka piersi i trzustki u mężczyzn), a członkowie ich rodzin są narażeni na różne nowotwory. Zatem testy genetyczne pacjentów z rakiem prostaty mają wpływ na leczenie, zarządzanie i zmniejszanie ryzyka dla pacjenta i członków jego rodziny.

Pomimo tych korzyści i istniejących wytycznych skierowania, niewielu mężczyzn z rakiem prostaty jest poddawanych badaniom. Odzwierciedla to niski wskaźnik skierowań do poradnictwa genetycznego i niski udział w nim, ponieważ mężczyźni, którzy uczęszczają na poradnictwo genetyczne, są poddawani testom z taką samą częstością jak kobiety. Niski udział jest prawdopodobnie spowodowany niedoszacowaniem znaczenia testów dla zdrowia osobistego i brakiem skierowania lekarza do poradni genetycznej. Tak więc wymóg uzyskania indywidualnego poradnictwa genetycznego przed wykonaniem badań genetycznych może stanowić przeszkodę w uzyskaniu badań genetycznych zgodnych z wytycznymi. Ostatnie dowody sugerują, że tradycyjne, kompleksowe, skoncentrowane na pacjencie i ukierunkowane na edukację poradnictwo genetyczne przed testem często nie odpowiada potrzebom pacjentów. Ponadto, w miarę rozszerzania się wytycznych dotyczących skierowań genetycznych, zapotrzebowanie na poradnictwo genetyczne przekroczy możliwości dostarczania. Dlatego potrzebne są alternatywne podejścia, które zwiększają świadomość i ułatwiają dostęp do testów genetycznych, aby zmaksymalizować naszą zdolność do rozszerzenia korzyści z badań na pacjentów z rakiem prostaty i członków ich rodzin, jednocześnie uwzględniając zwiększone zapotrzebowanie i oszczędzając ograniczone zasoby poradnictwa genetycznego.

Przetestujemy proaktywną i usprawnioną interwencję drukowaną edukacji genetycznej (ST) przed testem, zaprojektowaną w celu przyspieszenia, uproszczenia i ukierunkowania dostarczania testów genetycznych pacjentom z rakiem prostaty. Uczestnicy przydzieleni losowo do ST będą mieli możliwość przejścia bezpośrednio do testów genetycznych z pominięciem tradycyjnego poradnictwa genetycznego przed testem. Uczestnicy zwykłej opieki (UC) zostaną poinformowani, że spełniają wytyczne dotyczące skierowania na poradę genetyczną i otrzymają informacje kontaktowe w celu umówienia standardowej telefonicznej sesji poradnictwa genetycznego przed testem. Wszyscy uczestnicy z PV lub wariantem o niepewnym znaczeniu (VUS) zostaną zaplanowani na telefoniczną sesję ujawniania poradnictwa genetycznego. Uczestnicy ST, u których stwierdzono, że nie posiadają PV lub VUS, otrzymają ten wynik za pośrednictwem listu klinicznego, podczas gdy ujawnienie dla wszystkich uczestników UC będzie zgodne ze standardową opieką kliniczną przez doradcę genetycznego przez telefon. Poprzez proaktywną identyfikację kwalifikujących się pacjentów, dostarczanie usprawnionych informacji i ułatwianie badań genetycznych, interwencja ST zwiększy świadomość, ułatwi podejmowanie świadomych decyzji dotyczących badań, usunie barierę poradnictwa genetycznego przed badaniem i poprawi możliwości przeprowadzania badań genetycznych.

Zarejestrujemy kwalifikujących się pacjentów z prostatą zdiagnozowanych w latach 2010-2019, którzy są obserwowani w klinikach radioterapii i onkologii w szpitalach uniwersyteckich MedStar Georgetown i MedStar Washington Hospital Center. Nasze cele szczegółowe to:

1. Oceń wpływ ST vs. UC na przyjmowanie testów genetycznych. H1.1: Pacjenci przydzieleni losowo do ST będą bardziej skłonni do ukończenia badań genetycznych w porównaniu z UC. H1.2: Uczestnicy przydzieleni losowo do ST będą podejmować bardziej świadome decyzje dotyczące badań genetycznych (charakteryzujące się dużą wiedzą, zrozumieniem ryzyka i zgodnością z postawami) w porównaniu z UC. H1.3: Niewielu pacjentów z ramienia ST zdecyduje się na tradycyjne poradnictwo genetyczne przed badaniem.
2. Oceń satysfakcję pacjentów i wyniki psychospołeczne w ST vs. UC. H2.1: W porównaniu z UC osoby przydzielone losowo do ST będą bardziej zadowolone z decyzji dotyczącej badań genetycznych i będą mniej żałować decyzji.
3. Oceń wpływ ST vs. UC na przyjmowanie testów kaskadowych u zdrowych członków rodziny. W analizach eksploracyjnych zaprojektowanych w celu oszacowania wielkości efektu porównamy grupy pod względem częstości badań genetycznych u krewnych pacjentów, u których stwierdzono PV.

Płeć i mniejszości. Uczestnikami będą dorośli mężczyźni. Biorąc pod uwagę podział rasowy/etniczny klinik, z których rekrutujemy. Oczekujemy, że co najmniej 30% uczestników będzie członkami mniejszości rasowych/etnicznych.

Rekrutacja. Współpracując z naszymi współpracownikami klinicznymi i współdzielonymi zasobami Survey, Recruitment and Biospecimen Collection Shared Resource (SRBSR), uzyskamy dane kontaktowe potencjalnie kwalifikujących się pacjentów z klinicznych baz danych i/lub EMR. Do wszystkich potencjalnie kwalifikujących się uczestników prześlemy pocztą list wprowadzający opisujący badanie (od MPI uczestniczących w badaniu i lekarza pacjenta), kartkę pocztową/numer telefonu rezygnacji, dokument świadomej zgody oraz drukowaną wersję ankiety podstawowej. Prześlemy również e-mailem wersje elektroniczne tych materiałów. Dwa tygodnie po tej wiadomości asystent ds. badań (RA) zadzwoni do pacjentów, którzy nie zrezygnowali ani nie wypełnili podstawowej ankiety. W przypadku mężczyzn, którzy nie zwrócili dokumentu zgody, użyjemy zatwierdzonej przez IRB ustnej zgody na wypełnienie podstawowego badania i poprosimy o zwrot pisemnej zgody przed randomizacją. Po uzyskaniu zgody drukowanej lub elektronicznej i przeprowadzeniu ankiety podstawowej, RA dokona losowego przydziału uczestników. Mężczyźni przydzieleni losowo do ST otrzymają priorytetową paczkę pocztową ze szczegółowymi materiałami edukacyjnymi dotyczącymi testów genetycznych. Mężczyźni przydzieleni losowo do UC otrzymają pocztą list informujący ich, że spełniają wytyczne dotyczące poradnictwa genetycznego i otrzymają informacje kontaktowe w celu umówienia się na spotkanie w poradni genetycznej z doradcą genetycznym LCCC.

Randomizacja. Po wypełnieniu podstawowej ankiety i uzyskaniu zgody RA dokona losowego przydziału uczestników za pomocą generowanych komputerowo liczb losowych w blokach po 8 i stosunku 1:1. O losowym przydziale uczestnicy zostaną powiadomieni listownie i e-mailem.

Oceny. Będziemy przeprowadzać podstawowe (T0) i 1- do 2-miesięczne (T1) uzupełniające ankiety telefoniczne/elektroniczne. Wykorzystanie testów genetycznych zostanie ocenione na podstawie dokumentacji klinicznej oraz podstawowych informacji klinicznych i demograficznych pochodzących z EMR.

Usprawniona interwencja w zakresie testowania (ST). Mężczyźni przydzieleni losowo do ST otrzymają priorytetową paczkę pocztową z materiałami edukacyjnymi ST i informacjami o tym, jak przeprowadzić testy genetyczne. Uczestnicy ST będą mogli przejść bezpośrednio do badań genetycznych lub umówić się na telefoniczną sesję poradnictwa genetycznego. Treść interwencji ST została opisana w punkcie 5.0 powyżej.

Zwykła opieka (UC). Po zakończeniu badania podstawowego uczestnicy UC otrzymają list od swojego lekarza wskazujący, że spełniają kryteria kwalifikacyjne do badań genetycznych, zalecający zaplanowanie poradnictwa genetycznego i podanie numeru telefonu kontaktowego w celu ustalenia terminu sesji. Pacjenci mogą skorzystać z bezpłatnej telefonicznej porady genetycznej.

Badania genetyczne. Uczestnikom, którzy zdecydują się na badania genetyczne, zostanie zaproponowany standardowy panel wielogenowy obejmujący co najmniej 40 genów, w tym geny BRCA i geny związane z potencjalnymi diagnozami różnicowymi (np. zespół Lyncha). Wszystkie testy zostaną przeprowadzone przez Invitae, laboratorium kliniczne z certyfikatem CLIA, niezwiązane z GLCCC. Invitae oferuje bezpłatne badania genetyczne kwalifikującym się pacjentom z rakiem prostaty. Przed przystąpieniem do badań genetycznych uczestnicy będą musieli podpisać i odesłać formularz zgody na kliniczne badania genetyczne, po czym wyślemy im zestaw DNA do pobrania w domu do pobrania śliny, który zostanie zwrócony bezpośrednio do Invitae (koszty wysyłki są wstępnie płatny).

Analiza danych: scharakteryzujemy uczestników, porównując ich z osobami odmawiającymi udziału w badaniu na podstawie kluczowych zmiennych demograficznych i klinicznych pochodzących z EMR. Po przeprowadzeniu analizy jednowymiarowej zmiennych zależnych zastosujemy wszelkie potrzebne transformacje normalizujące lub stabilizujące wariancję. Będziemy postępować zgodnie z wytycznymi Consort dotyczącymi analiz zgodnych z zamiarem leczenia (ITT). Porównamy grupy na linii podstawowej z testami χ2 i t i uwzględnimy zmienne towarzyszące związane z grupą (p

Cel 1: Ocena wpływu usprawnionej proaktywnej edukacji i testowania (ST) w porównaniu ze zwykłą opieką (UC) na testy genetyczne. Analiza: H1.1: Pacjenci przydzieleni losowo do ST będą bardziej skłonni do ukończenia badań genetycznych w porównaniu z UC. Do sprawdzenia tej hipotezy użyjemy regresji logistycznej. Po wprowadzeniu istotnych współzmiennych dodamy ramię interwencji, aby przetestować ogólny efekt interwencji. H1.2: Uczestnicy przydzieleni losowo do ST będą podejmować bardziej świadome decyzje dotyczące badań genetycznych (charakteryzujące się dużą wiedzą, zrozumieniem ryzyka i pozytywnym nastawieniem) w porównaniu z UC. Korzystając z regresji wielokrotnej, wprowadzimy zmienne kontrolne/zakłócające i interwencje, aby przetestować wpływ grupy na nasze świadome wyniki podejmowania decyzji (wiedza, testowanie postaw, zrozumienie ryzyka). H1.3: Niewielu pacjentów z ramienia ST zdecyduje się na tradycyjne poradnictwo genetyczne przed badaniem. Przeprowadzimy analizy opisowe opisujące odsetek uczestników ST, którzy decydują się na poradnictwo genetyczne vs. przechodzą bezpośrednio do testów vs. rezygnują z testów.

Cel 2: Ocena zadowolenia pacjentów i wyników psychospołecznych w ST vs. UC. Analiza: H2.1: W porównaniu z UC osoby losowo przydzielone do grupy ST będą bardziej zadowolone z decyzji dotyczącej badań genetycznych i będą mniej żałować decyzji. Po zidentyfikowaniu podstawowych czynników zakłócających każdego wyniku wygenerujemy modele regresji liniowej, w których wprowadzamy: 1) czynniki zakłócające; 2) wynik testu genetycznego (manekin zakodowany w celu generowania porównań nosicieli z osobami niebędącymi nosicielami i osób niebędących nosicielami z nietestowanymi); 3) zadanie grupowe. W przypadku, gdy nie mamy wystarczającej liczby nośników PV do tych analiz, podzielimy wyniki testu na dwa poziomy (testowane vs. nietestowane) i ocenimy wyniki wśród nośników PV w sposób bardziej opisowy. Wyniki analiz Celu 2 będą koncentrować się przede wszystkim na generowaniu szacunków wielkości efektu dla naszego planowanego badania nowo zdiagnozowanych pacjentów z rakiem prostaty.

Cel 3: Ocena wpływu ST vs. UC na przyjmowanie testów kaskadowych u zdrowych członków rodziny. W analizach eksploracyjnych mających na celu oszacowanie wielkości efektu dla naszego planowanego R01, użyjemy testu t do porównania ST z UC na liczbie krewnych nosicieli PV, którzy przechodzą kaskadowe testy genetyczne.

Moc: oszacowania mocy dotyczą testów dwustronnych (α=0,05). Badanie jest zasilane w oparciu o nasz główny wynik wykorzystania badań genetycznych pacjentów. Nie spodziewamy się utraty danych, ponieważ dane zostaną pobrane z dokumentacji kliniki. Zarejestrujemy 120 uczestników, aby osiągnąć 80% mocy do wykrycia klinicznie znaczącego wzrostu o 25% wychwytu testu z 20% w UC do 45% w ST. W przypadku wyników drugorzędnych, zakładając 10% ścieralność, będziemy mieli 80% mocy do wykrycia niewielkich rozmiarów efektu d=0,54 SD.