Optimierte Gentests bei Prostatakrebs

Gentests sind Teil der klinischen Versorgung von Frauen mit Brust- und Eierstockkrebs. Richtlinien haben zu einer zunehmenden Teilnahme an Gentests unter berechtigten Frauen geführt. Die Identifizierung pathogener Varianten (PVs) in Krebsanfälligkeitsgenen hat wichtige Auswirkungen auf die Behandlung, das Management und die Risikominderung für Patienten und ihre Familienmitglieder. Männer tragen genauso wahrscheinlich wie Frauen einen PV in einem Krebsrisikogen, und Männer mit Prostatakrebs haben ein besonders hohes Risiko, einen PV zu tragen. NCCN-Richtlinien empfehlen Keimbahn-Gentests bei Männern mit metastasiertem Prostatakrebs oder mit Gleason 7+ Prostatakrebs. Diese Richtlinien werden angesichts neuerer Studien wahrscheinlich erweitert, die darauf hindeuten, dass 17 % der Prostatakrebspatienten möglicherweise eine Krebsanfälligkeit PV haben und dass viele dieser Patienten bei den aktuellen Überweisungskriterien nicht berücksichtigt werden. Prostatakrebspatienten mit einem PV in BRCA1 oder BRCA2 (BRCA) haben aggressivere Prostatakrebse, sind einem Risiko für andere primäre Krebsarten ausgesetzt (z. B. männliche Brust und Bauchspeicheldrüse) und ihre Familienmitglieder sind einem Risiko für eine Vielzahl von Krebsarten ausgesetzt. Daher hat die genetische Untersuchung von Prostatakrebspatienten Auswirkungen auf die Behandlung, das Management und die Risikominderung für den Patienten und seine Familienmitglieder.

Trotz dieser Vorteile und bestehender Überweisungsrichtlinien werden nur wenige Männer mit Prostatakrebs getestet. Dies spiegelt eine geringe Überweisung und Teilnahme an einer genetischen Beratung wider, da Männer, die an einer genetischen Beratung teilnehmen, mit der gleichen hohen Rate getestet werden wie Frauen. Die geringe Teilnahme ist wahrscheinlich auf die Unterschätzung der persönlichen Gesundheitsrelevanz von Tests und das Fehlen einer ärztlichen Überweisung zur genetischen Beratung zurückzuführen. Daher kann das Erfordernis einer individuellen genetischen Beratung vor einem Gentest ein Hindernis für den Erhalt eines leitliniengerechten Gentests darstellen. Jüngste Erkenntnisse deuten darauf hin, dass die traditionelle umfassende, patientenzentrierte, pädagogisch ausgerichtete genetische Beratung vor dem Test häufig nicht den Bedürfnissen der Patienten entspricht. Da die genetischen Überweisungsrichtlinien weiterhin erweitert werden, wird die Nachfrage nach genetischer Beratung die Lieferkapazität übersteigen. Daher sind alternative Ansätze erforderlich, die das Bewusstsein schärfen und den Zugang zu Gentests erleichtern, um unsere Fähigkeit zu maximieren, die Vorteile von Tests auf Prostatakrebspatienten und ihre Familienmitglieder auszudehnen und gleichzeitig der gestiegenen Nachfrage gerecht zu werden und knappe Ressourcen für genetische Beratung einzusparen.

Wir werden eine proaktive und optimierte genetische Aufklärung (ST)-Druckintervention vor dem Test testen, die darauf ausgelegt ist, die Durchführung von Gentests für Prostatakrebspatienten zu beschleunigen, zu vereinfachen und gezielt durchzuführen. Teilnehmer, die für ST randomisiert wurden, haben die Möglichkeit, direkt mit Gentests fortzufahren, wobei die traditionelle genetische Beratung vor dem Test umgangen wird. Teilnehmer an der üblichen Pflege (UC) werden darüber informiert, dass sie die Richtlinien für die Überweisung genetischer Beratung erfüllen, und erhalten Kontaktinformationen, um eine standardmäßige telefonische genetische Beratungssitzung vor dem Test zu vereinbaren. Alle Teilnehmer mit einem PV oder einer Variante von ungewisser Signifikanz (VUS) werden für eine telefonische Offenlegungssitzung zur genetischen Beratung angesetzt. ST-Teilnehmern, bei denen kein PV oder VUS festgestellt wird, wird dieses Ergebnis per klinischem Brief mitgeteilt, während die Offenlegung für alle UC-Teilnehmer gemäß der klinischen Standardversorgung durch den genetischen Berater per Telefon erfolgt. Durch die proaktive Identifizierung geeigneter Patienten, die Bereitstellung optimierter Informationen und die Erleichterung von Gentests wird die ST-Intervention das Bewusstsein schärfen, fundierte Testentscheidungen erleichtern, die Barriere der genetischen Beratung vor dem Test beseitigen und die Leistungsfähigkeit von Gentests verbessern.

Wir werden berechtigte Prostatapatienten einschreiben, die zwischen 2010 und 2019 diagnostiziert wurden und die in Bestrahlungs- und medizinischen Onkologiekliniken des MedStar Georgetown University Hospital und des MedStar Washington Hospital Center betreut werden. Unsere konkreten Ziele sind:

1. Bewerten Sie die Auswirkungen von ST vs. CU auf die Inanspruchnahme von Gentests. H1.1: Patienten, die für ST randomisiert wurden, werden im Vergleich zu UC mit größerer Wahrscheinlichkeit genetische Tests abschließen. H1.2: Teilnehmer, die für ST randomisiert wurden, treffen im Vergleich zu UC besser informierte Entscheidungen zu Gentests (gekennzeichnet durch hohes Wissen, Risikoverständnis und Übereinstimmung mit Einstellungen). H1.3: Nur wenige Patienten im ST-Arm entscheiden sich vor dem Test für eine traditionelle genetische Beratung.
2. Bewerten Sie die Patientenzufriedenheit und die psychosozialen Ergebnisse bei ST vs. UC. H2.1: Im Vergleich zu UC sind diejenigen, die zu ST randomisiert wurden, zufriedener mit ihrer Entscheidung für Gentests und werden ihre Entscheidung weniger bereuen.
3. Bewerten Sie die Auswirkungen von ST vs. UC auf die Aufnahme von Kaskadentests bei nicht betroffenen Familienmitgliedern. In explorativen Analysen, die darauf abzielen, Effektgrößenschätzungen bereitzustellen, werden wir die Arme mit den Raten von Gentests bei Verwandten von Patienten vergleichen, bei denen festgestellt wurde, dass sie Träger einer PV sind.

Geschlecht und Minderheiten. Teilnehmer sind erwachsene Männer. Angesichts der rassischen/ethnischen Aufteilung der Kliniken, aus denen wir rekrutieren. Wir erwarten, dass mindestens 30 % der Teilnehmer Mitglieder rassischer/ethnischer Minderheitengruppen sein werden.

Rekrutierung. In Zusammenarbeit mit unseren klinischen Mitarbeitern und der Survey, Recruitment and Biospecimen Collection Shared Resource (SRBSR) erhalten Sie Kontaktinformationen potenziell geeigneter Patienten aus klinischen Datenbanken und/oder der EMR. Wir werden allen potenziell in Frage kommenden Teilnehmern ein Einführungsschreiben mit einer Beschreibung der Studie (von den MPIs der Studie und dem Arzt des Patienten), eine Opt-out-Postkarte/Telefonnummer, eine Einverständniserklärung und eine Druckversion der Basisumfrage zusenden. Wir werden auch elektronische Versionen dieser Materialien per E-Mail versenden. Zwei Wochen nach diesem Mailing ruft ein Forschungsassistent (RA) Patienten an, die sich weder abgemeldet noch an der Basisumfrage teilgenommen haben. Für Männer, die das Einwilligungsdokument nicht zurückgesendet haben, verwenden wir eine vom IRB genehmigte mündliche Einwilligung zum Ausfüllen der Basiserhebung und fordern die Rückgabe der schriftlichen Einwilligung vor der Randomisierung an. Nach Abschluss der gedruckten oder elektronischen Zustimmung und der Basiserhebung wird die RA die Teilnehmer randomisieren. Zu ST randomisierte Männer erhalten ein Priority-Mail-Paket mit detailliertem Aufklärungsmaterial zu Gentests. Männer, die für UC randomisiert wurden, erhalten einen Brief, in dem sie darüber informiert werden, dass sie die Richtlinien für genetische Beratung erfüllen, und erhalten Kontaktinformationen, um einen genetischen Beratungstermin mit einem LCCC-Genberater zu vereinbaren.

Randomisierung. Nach Abschluss der Basisumfrage und des Einwilligungsdokuments wird ein RA die Teilnehmer über computergenerierte Zufallszahlen in Blöcken von 8 und einem Verhältnis von 1: 1 randomisieren. Die Teilnehmer werden per Brief und E-Mail über ihre zufällige Zuteilung informiert.

Bewertungen. Wir führen Basis- (T0) und 1- bis 2-monatige (T1) telefonische/elektronische Follow-up-Umfragen durch. Die Aufnahme von Gentests wird anhand von klinischen Aufzeichnungen und grundlegenden klinischen und demografischen Informationen bewertet, die aus der EMR entnommen werden.

Streamlined Testing (ST) Intervention. Zu ST randomisierte Männer erhalten ein vorrangiges Postpaket mit den gedruckten ST-Aufklärungsmaterialien und Informationen darüber, wie mit Gentests vorzugehen ist. ST-Teilnehmer haben die Möglichkeit, direkt mit Gentests fortzufahren oder eine telefonische genetische Beratung zu vereinbaren. Der Inhalt des ST-Eingriffs ist in Abschnitt 5.0 oben beschrieben.

Übliche Pflege (UC). Nach Abschluss der Baseline-Umfrage erhalten UC-Teilnehmer ein Schreiben von ihrem Arzt, in dem sie angeben, dass sie die Eignungskriterien für Gentests erfüllen, und ihnen empfehlen, eine genetische Beratung zu vereinbaren, und eine Kontakttelefonnummer zur Planung ihrer Sitzung angeben. Patienten können sich für eine kostenlose telefonische genetische Beratung entscheiden.

Gentest. Teilnehmern, die sich für Gentests entscheiden, wird ein Standard-Multigen-Panel mit mindestens 40 Genen angeboten, einschließlich BRCA und Genen, die mit potenziellen Differenzialdiagnosen (z. B. Lynch-Syndrom) assoziiert sind. Alle Tests werden von Invitae durchgeführt, einem CLIA-zertifizierten klinischen Labor, das nicht mit dem GLCCC verbunden ist. Invitae bietet berechtigten Prostatakrebspatienten kostenlose Gentests an. Bevor die Gentests durchgeführt werden, müssen die Teilnehmer eine Einverständniserklärung für klinische Gentests unterschreiben und zurücksenden. Danach senden wir ihnen ein DNA-Kit für die Speichelsammlung zu Hause zu, das direkt an Invitae zurückgesendet wird (Versandkosten werden vorab berechnet). bezahlt).

Datenanalyse: Wir werden die Teilnehmer charakterisieren, indem wir sie anhand wichtiger demografischer und klinischer Variablen, die aus der EMR abgeleitet wurden, mit Ablehnern vergleichen. Nach der Durchführung einer univariaten Analyse abhängiger Variablen wenden wir alle erforderlichen normalisierenden oder varianzstabilisierenden Transformationen an. Wir werden die Consort-Richtlinien für Intent-to-Treat-Analysen (ITT) befolgen. Wir werden Gruppen zu Studienbeginn mit χ2 und t-Tests vergleichen und Kovariaten einbeziehen, die mit der Gruppe verbunden sind (S

Ziel 1: Bewertung der Auswirkungen von Proactive Streamlined Education and Testing (ST) vs. Usual Care (UC) auf Gentests. Analyse: H1.1: Patienten, die für ST randomisiert wurden, werden im Vergleich zu CU mit größerer Wahrscheinlichkeit genetische Tests abschließen. Wir werden die logistische Regression verwenden, um diese Hypothese zu testen. Nach Eingabe signifikanter Kovariaten fügen wir den Interventionsarm hinzu, um den gesamten Interventionseffekt zu testen. H1.2: Teilnehmer, die für ST randomisiert wurden, treffen im Vergleich zu UC besser informierte Entscheidungen zu Gentests (gekennzeichnet durch hohes Wissen, Risikoverständnis und positive Einstellungen). Mittels multipler Regression geben wir Kontroll-/Verwirrungsvariablen und Interventionen ein, um den Einfluss der Gruppe auf unsere fundierten Entscheidungsergebnisse (Wissen, Testeinstellungen, Risikoverständnis) zu testen. H1.3: Nur wenige Patienten im ST-Arm entscheiden sich vor dem Test für eine traditionelle genetische Beratung. Wir werden deskriptive Analysen durchführen, die den Anteil der ST-Teilnehmer beschreiben, die sich für eine genetische Beratung entscheiden, anstatt direkt mit dem Testen fortzufahren, oder sich gegen einen Test entscheiden.

Ziel 2: Bewertung der Patientenzufriedenheit und der psychosozialen Ergebnisse bei ST vs. UC. Analyse: H2.1: Im Vergleich zu UC werden diejenigen, die zu ST randomisiert wurden, zufriedener mit ihrer Entscheidung für Gentests sein und werden ihre Entscheidung weniger bereuen. Nachdem wir die Grundlinien-Störfaktoren für jedes Ergebnis identifiziert haben, werden wir lineare Regressionsmodelle erstellen, in die wir Folgendes eingeben: 1) Störfaktoren; 2) Gentestergebnis (Dummy-codiert, um Vergleiche von Trägern vs. Nicht-Trägern und Nicht-Trägern vs. ungetestet zu erstellen); 3) Gruppenzuordnung. Für den Fall, dass uns für diese Analysen nicht genügend PV-Träger zur Verfügung stehen, kategorisieren wir die Testergebnisse in zwei Stufen (getestet vs. ungetestet) und werten die Ergebnisse unter den PV-Trägern deskriptiver aus. Die Ergebnisse der Ziel-2-Analysen werden sich in erster Linie auf die Generierung von Schätzungen der Effektgröße für unsere geplante Studie mit Patienten mit neu diagnostiziertem Prostatakrebs konzentrieren.

Ziel 3: Bewertung der Auswirkungen von ST vs. CU auf die Aufnahme von Kaskadentests bei nicht betroffenen Familienmitgliedern. In explorativen Analysen, die darauf abzielen, Effektgrößenschätzungen für unser geplantes R01 bereitzustellen, werden wir den t-Test verwenden, um den ST mit dem UC in Bezug auf die Anzahl der Verwandten von PV-Trägern zu vergleichen, die sich einem Kaskaden-Gentest unterziehen.

Power: Power-Schätzungen gelten für 2-seitige Tests (α=.05). Die Studie basiert auf unserem primären Ergebnis der Aufnahme von Gentests bei Patienten. Wir erwarten keine Fluktuation, da die Daten aus Klinikakten entnommen werden. Wir werden 120 Teilnehmer einschreiben, um eine Aussagekraft von 80 % zu erreichen, um eine klinisch bedeutsame Steigerung der Testaufnahme um 25 % von 20 % bei UC auf 45 % bei ST zu erkennen. Bei sekundären Ergebnissen haben wir unter der Annahme von 10 % Attrition eine Aussagekraft von 80 %, um bescheidene Effektstärken von d = 0,54 SDs zu erkennen.