Strømlinet genetisk testning i prostatakræft

Gentest er en del af den kliniske behandling af kvinder med bryst- og æggestokkræft. Retningslinjer har ført til øget deltagelse i genetisk testning blandt berettigede kvinder. Identifikation af patogene varianter (PV'er) i kræftmodtagelighedsgener har vigtige behandlings-, håndterings- og risikoreduktionsimplikationer for patienter og deres familiemedlemmer. Mænd er lige så tilbøjelige til at bære en PV i et kræftrisikogen, og mænd med prostatacancer har en særlig høj risiko for at bære en PV. NCCN-retningslinjer anbefaler genetisk testning af kimlinje hos mænd med metastatisk prostatacancer eller med Gleason 7+ prostatacancer. Disse retningslinjer vil sandsynligvis blive udvidet i betragtning af nyere undersøgelser, der tyder på, at 17 % af prostatacancerpatienter kan have en kræftfølsom PV, og at de nuværende henvisningskriterier savner mange af disse patienter. Prostatacancerpatienter med en PV i BRCA1 eller BRCA2 (BRCA) har mere aggressive prostatacancer, er i risiko for andre primære kræftformer (f.eks. mandlige bryster og bugspytkirtel), og deres familiemedlemmer er i risiko for en række kræftformer. Gentestning af prostatacancerpatienter har således konsekvenser for behandling, håndtering og risikoreduktion for patienten og dennes familiemedlemmer.

På trods af disse fordele og eksisterende henvisningsretningslinjer er det få mænd med prostatakræft, der testes. Dette afspejler lav henvisning og deltagelse i genetisk rådgivning, da mænd, der deltager i genetisk rådgivning, bliver testet i samme høje tempo som kvinder. Lav deltagelse skyldes sandsynligvis undervurdering af den personlige helbredsrelevans af testning og manglende henvisning til genetisk rådgivning fra lægen. Kravet om individuel genetisk rådgivning forud for genetisk testning kan således være en barriere for modtagelse af retningslinjekonsistente genetiske tests. Nylige beviser tyder på, at traditionel omfattende, patientcentreret, pædagogisk fokuseret genetisk rådgivning før test ofte ikke matcher patienternes behov. Efterhånden som retningslinjerne for genetiske henvisninger fortsætter med at udvide, vil efterspørgslen efter genetisk rådgivning desuden overgå leveringskapaciteten. Der er således behov for alternative tilgange, der øger bevidstheden og letter adgangen til genetisk testning for at maksimere vores evne til at udvide fordelene ved testning til prostatacancerpatienter og deres familiemedlemmer, samtidig med at vi imødekommer øget efterspørgsel og sparer knappe genetiske rådgivningsressourcer.

Vi vil teste en proaktiv og strømlinet præ-test genetisk uddannelse (ST) printintervention designet til at fremskynde, forenkle og målrette levering af genetiske tests til prostatacancerpatienter. Deltagere randomiseret til ST vil have mulighed for at gå direkte til genetisk test uden om traditionel genetisk rådgivning før test. Deltagere i sædvanlig pleje (UC) vil blive informeret om, at de opfylder retningslinjerne for henvisning til genetisk rådgivning og vil blive forsynet med kontaktoplysninger for at planlægge en standard telefonisk præ-test genetisk rådgivningssession. Alle deltagere med en PV eller variant af usikker betydning (VUS) vil blive planlagt til en telefonsamtale med genetisk rådgivning. ST-deltagere, der viser sig ikke at bære en PV eller VUS, vil få dette resultat oplyst via et klinisk brev, mens afsløring for alle UC-deltagere vil ske pr. standard klinisk behandling af den genetiske rådgiver via telefon. Ved proaktivt at identificere kvalificerede patienter, levere strømlinet information og lette genetisk testning, vil ST-interventionen øge bevidstheden, lette informerede testbeslutninger, fjerne barrieren for genetisk rådgivning før test og forbedre leveringskapaciteten for genetisk testning.

Vi vil tilmelde kvalificerede prostatapatienter diagnosticeret fra 2010-2019, som bliver fulgt inden for strålings- og medicinske onkologiske klinikker på MedStar Georgetown University Hospital og MedStar Washington Hospital Center. Vores specifikke mål er:

1. Evaluer virkningen af ​​ST vs. UC på genetisk testoptagelse. H1.1: Patienter randomiseret til ST vil være mere tilbøjelige til at gennemføre genetisk test sammenlignet med UC. H1.2: Deltagere randomiseret til ST vil træffe bedre informerede beslutninger om genetisk testning (kendetegnet ved høj viden, risikoforståelse og overensstemmelse med holdninger) sammenlignet med UC. H1.3: Få patienter i ST-armen vil vælge traditionel genetisk rådgivning forud for testning.
2. Evaluer patienttilfredshed og psykosociale resultater i ST vs. UC. H2.1: Sammenlignet med UC vil de randomiserede til ST være mere tilfredse med deres genetiske testbeslutning og vil have mindre beslutningsfortrydelse.
3. Evaluer virkningen af ​​ST vs. UC på optagelsen af ​​kaskadetest i upåvirkede familiemedlemmer. I eksplorative analyser designet til at give effektstørrelsesestimater, vil vi sammenligne armene på frekvenser af genetisk testning hos slægtninge til patienter, der er fundet at bære en PV.

Køn og minoriteter. Deltagerne vil være voksne mænd. I betragtning af den racemæssige/etniske opdeling af de klinikker, vi rekrutterer fra. Vi forventer, at mindst 30 % af deltagerne vil være medlemmer af racemæssige/etniske minoritetsgrupper.

Rekruttering. Samarbejde med vores kliniske samarbejdspartnere og Survey, Recruitment and Biospecimen Collection Shared Resource (SRBSR) vil indhente kontaktoplysninger på potentielt kvalificerede patienter fra kliniske databaser og/eller EMR. Vi sender et introduktionsbrev, der beskriver undersøgelsen (fra undersøgelsens MPI'er og patientens læge), fravalgspostkort/telefonnummer, informeret samtykkedokument og en printversion af basisundersøgelsen til alle potentielt kvalificerede deltagere. Vi vil også e-maile elektroniske versioner af disse materialer. To uger efter denne mailing vil en forskningsassistent (RA) ringe til patienter, som hverken har fravalgt eller gennemført basisundersøgelsen. For mænd, der ikke har returneret samtykkedokumentet, vil vi bruge et IRB-godkendt mundtligt samtykke til at gennemføre basisundersøgelsen og anmode om returnering af det skriftlige samtykke forud for randomisering. Efter udfyldelse af trykt eller elektronisk samtykke og basisundersøgelsen vil RA randomisere deltagerne. Mænd randomiseret til ST vil få tilsendt en prioriteret postpakke med detaljeret undervisningsmateriale om genetisk testning. Mænd, der er randomiseret til UC, vil få tilsendt et brev, der informerer dem om, at de opfylder retningslinjerne for genetisk rådgivning og forsynet med kontaktoplysninger for at planlægge en aftale med en genetisk rådgivning hos en LCCC-genetisk rådgiver.

Randomisering. Efter afslutning af basisundersøgelsen og samtykkedokumentet vil en RA randomisere deltagere via computergenererede tilfældige tal i blokke på 8 og et forhold på 1:1. Deltagerne får besked om deres tilfældige opgave via brev og e-mail.

Vurderinger. Vi vil administrere baseline (T0) en 1- til 2-måneders (T1) opfølgende telefon/elektroniske undersøgelser. Optagelsen af ​​genetiske tests vil blive vurderet via kliniske optegnelser og grundlæggende kliniske og demografiske oplysninger fra EMR.

Strømlinet test (ST) intervention. Mænd, der er randomiseret til ST, vil få tilsendt en prioriteret postpakke med ST-udskrivningsmateriale og information om, hvordan man fortsætter med genetisk testning. ST-deltagere vil have mulighed for at gå direkte til genetisk test eller planlægge en telefonisk genetisk rådgivningssession. Indholdet af ST-interventionen er beskrevet i afsnit 5.0 ovenfor.

Sædvanlig pleje (UC). Efter afslutning af basisundersøgelsen vil UC-deltagere blive sendt et brev fra deres læge, der angiver, at de opfylder kriterierne for berettigelse til genetisk testning, og anbefaler, at de planlægger genetisk rådgivning og oplyser et kontakttelefonnummer for at planlægge deres session. Patienter kan vælge gratis telefonisk genetisk rådgivning.

Genetisk testning. Deltagere, der vælger genetisk testning, vil blive tilbudt et standard multigenpanel med mindst 40 gener, inklusive BRCA og gener forbundet med potentielle differentialdiagnoser (f.eks. Lynch syndrom). Al testning vil blive udført af Invitae, et CLIA-certificeret klinisk laboratorium, der ikke er tilknyttet GLCCC. Invitae tilbyder gratis genetisk testning til berettigede prostatacancerpatienter. Før de fortsætter med genetisk testning, vil deltagerne blive bedt om at underskrive og returnere en samtykkeerklæring til klinisk genetisk testning, hvorefter vi sender dem et hjemme-DNA-kit til spytopsamling, som vil blive returneret direkte til Invitae (forsendelsesomkostninger er forud- betalt).

Dataanalyse: Vi vil karakterisere deltagerne ved at sammenligne dem med tilbagegange på vigtige demografiske og kliniske variabler afledt af EMR. Efter at have udført univariat analyse på afhængige variabler, vil vi anvende alle nødvendige normaliserende eller variansstabiliserende transformationer. Vi vil følge Consorts retningslinjer for Intent-to-Treat-analyser (ITT). Vi vil sammenligne grupper ved baseline med χ2 og t-test og vil inkludere kovariater, der er forbundet med gruppe (p

Mål 1: Evaluer virkningen af ​​Proactive Streamlined Education and Testing (ST) vs. Usual Care (UC) på genetisk testning. Analyse: H1.1: Patienter randomiseret til ST vil være mere tilbøjelige til at gennemføre genetisk test sammenlignet med UC. Vi vil bruge logistisk regression til at teste denne hypotese. Efter at have indtastet signifikante kovariater, vil vi tilføje interventionsarm for at teste den overordnede interventionseffekt. H1.2: Deltagere randomiseret til ST vil træffe bedre informerede beslutninger om genetisk testning (kendetegnet ved høj viden, risikoforståelse og positive holdninger) sammenlignet med UC. Ved at bruge multipel regression vil vi indtaste kontrol/forvirrende variabler og intervention for at teste gruppens indvirkning på vores informerede beslutningstagningsresultater (viden, afprøvning af holdninger, risikoforståelse). H1.3: Få patienter i ST-armen vil vælge traditionel genetisk rådgivning forud for testning. Vi vil udføre beskrivende analyser, der beskriver andelen af ​​ST-deltagere, der vælger genetisk rådgivning vs. fortsætter direkte til test vs. vælger imod test.

Mål 2: Evaluere patienttilfredshed og psykosociale resultater i ST vs. UC. Analyse: H2.1: Sammenlignet med UC vil de randomiserede til ST være mere tilfredse med deres beslutning om genetisk testning og vil have mindre beslutningsfortrydelse. Efter at have identificeret baseline confounders for hvert udfald, vil vi generere lineære regressionsmodeller, hvori vi indtaster: 1) confoundere; 2) genetisk testresultat (dummy kodet til at generere sammenligninger af bærere vs. ikke-bærere og ikke-bærere vs. ikke-testede); 3) gruppeopgave. I tilfælde af, at vi ikke har et tilstrækkeligt antal PV-bærere til disse analyser, vil vi kategorisere testresultater i to niveauer (testet vs. utestet) og evaluere resultaterne blandt PV-bærere mere beskrivende. Resultaterne af mål 2-analyser vil primært være fokuseret på at generere effektstørrelsesestimater for vores planlagte forsøg med nydiagnosticerede prostatacancerpatienter.

Mål 3: Evaluer virkningen af ​​ST vs. UC på optagelsen af ​​kaskadetest i upåvirkede familiemedlemmer. I eksplorative analyser designet til at give effektstørrelsesestimater for vores planlagte R01, vil vi bruge t-test til at sammenligne ST med UC på antallet af slægtninge til PV-bærere, der gennemgår kaskade genetisk testning.

Effekt: Effektestimater er for 2-halede test (α=.05). Undersøgelsen er baseret på vores primære resultat af patientens genetiske testoptagelse. Vi forventer ingen nedslidning, da data vil blive abstraheret fra klinikjournaler. Vi vil tilmelde 120 deltagere for at opnå 80 % kraft til at opdage en klinisk meningsfuld stigning på 25 % i testoptagelse fra 20 % i UC til 45 % i ST. For sekundære resultater, hvis vi antager 10 % nedslidning, vil vi have 80 % magt til at detektere beskedne effektstørrelser på d=0,54 SD'er.