Effektiviserad genetisk testning vid prostatacancer

Gentestning är en del av den kliniska vården för kvinnor med bröst- och äggstockscancer. Riktlinjer har lett till ökat deltagande i genetiska tester bland berättigade kvinnor. Att identifiera patogena varianter (PV) i cancerkänslighetsgener har viktiga konsekvenser för behandling, hantering och riskminskning för patienter och deras familjemedlemmar. Män är lika benägna som kvinnor att bära en PV i en cancerriskgen och män med prostatacancer löper särskilt hög risk att bära en PV. NCCN:s riktlinjer rekommenderar genetisk testning av könsceller hos män med metastaserad prostatacancer eller med Gleason 7+ prostatacancer. Dessa riktlinjer kommer sannolikt att utökas med tanke på nyare studier som tyder på att 17 % av prostatacancerpatienterna kan ha en cancerkänslighet PV och att nuvarande remisskriterier missar många av dessa patienter. Prostatacancerpatienter med en PV i BRCA1 eller BRCA2 (BRCA) har mer aggressiva prostatacancer, löper risk för andra primära cancerformer (t.ex. manliga bröst och bukspottkörtel) och deras familjemedlemmar löper risk för en mängd olika cancerformer. Således har genetisk testning av prostatacancerpatienter konsekvenser för behandling, hantering och riskminskning för patienten och hans familjemedlemmar.

Trots dessa fördelar och befintliga remissriktlinjer är det få män med prostatacancer som testas. Detta återspeglar låga genetiska rådgivningsremisser och deltagande, eftersom män som går på genetisk rådgivning testas i samma höga takt som kvinnor. Lågt deltagande beror sannolikt på underskattning av den personliga hälsorelevansen av testning och brist på remiss för genetisk rådgivning från läkare. Således kan kravet på att erhålla individuell genetisk rådgivning före genetisk testning vara ett hinder för mottagandet av riktlinjekonsekvent genetisk testning. Nya bevis tyder på att traditionell omfattande, patientcentrerad, pedagogiskt fokuserad genetisk rådgivning före testet ofta inte matchar patienternas behov. När riktlinjerna för genetiska remisser fortsätter att expandera, kommer efterfrågan på genetisk rådgivning att överträffa leveranskapaciteten. Således behövs alternativa tillvägagångssätt som ökar medvetenheten och underlättar tillgången till genetiska tester för att maximera vår förmåga att utöka fördelarna med testning till prostatacancerpatienter och deras familjemedlemmar samtidigt som vi tillgodoser ökad efterfrågan och bevarar knappa genetiska rådgivningsresurser.

Vi kommer att testa en proaktiv och strömlinjeformad pre-test genetisk utbildning (ST) utskriftsintervention utformad för att påskynda, förenkla och målinrikta leverans av genetiska tester för prostatacancerpatienter. Deltagare som randomiserats till ST kommer att ha möjlighet att gå direkt till genetisk testning förbi traditionell genetisk rådgivning före testet. Deltagarna i vanlig vård (UC) kommer att informeras om att de uppfyller riktlinjerna för remiss för genetisk rådgivning och kommer att förses med kontaktinformation för att schemalägga en vanlig telefonsamtal för genetisk rådgivning före testet. Alla deltagare med en PV eller variant av osäker betydelse (VUS) kommer att schemaläggas för en telefonsamtal med genetisk rådgivning. ST-deltagare som befinns inte bära en PV eller VUS kommer att få detta resultat avslöjat via kliniskt brev medan avslöjande för alla UC-deltagare kommer att ske per standard klinisk vård av den genetiska rådgivaren per telefon. Genom att proaktivt identifiera kvalificerade patienter, tillhandahålla strömlinjeformad information och underlätta genetisk testning, kommer ST-interventionen att öka medvetenheten, underlätta informerade testbeslut, ta bort barriären för genetisk rådgivning före test och förbättra leveranskapaciteten för genetisk testning.

Vi kommer att registrera kvalificerade prostatapatienter diagnostiserade från 2010-2019 som följs inom strålnings- och medicinska onkologiska kliniker vid MedStar Georgetown University Hospital och MedStar Washington Hospital Center. Våra specifika mål är:

1. Utvärdera effekten av ST vs. UC på upptag av genetiska tester. H1.1: Patienter som randomiserats till ST kommer att vara mer benägna att genomföra genetiska tester jämfört med UC. H1.2: Deltagare som randomiserats till ST kommer att fatta bättre informerade genetiska testbeslut (kännetecknas av hög kunskap, riskförståelse och överensstämmelse med attityder) jämfört med UC. H1.3: Få patienter i ST-armen kommer att välja traditionell genetisk rådgivning före testning.
2. Utvärdera patientnöjdhet och psykosociala utfall i ST vs. UC. H2.1: Jämfört med UC kommer de som randomiserats till ST att vara mer nöjda med sitt genetiska testbeslut och kommer att ångra mindre beslut.
3. Utvärdera effekten av ST vs. UC på upptaget av kaskadtestning hos opåverkade familjemedlemmar. I explorativa analyser utformade för att ge uppskattningar av effektstorlek, kommer vi att jämföra armarna på graden av genetisk testning hos släktingar till patienter som befunnits bära en PV.

Kön och minoriteter. Deltagarna kommer att vara vuxna män. Med tanke på den rasistiska/etniska uppdelningen av klinikerna vi rekryterar från. Vi förväntar oss att minst 30 % av deltagarna kommer att vara medlemmar av rasistiska/etniska minoritetsgrupper.

Rekrytering. Genom att arbeta med våra kliniska samarbetspartners och Survey, Recruitment and Biospecimen Collection Shared Resource (SRBSR) kommer kontaktinformation för potentiellt kvalificerade patienter att erhållas från kliniska databaser och/eller EMR. Vi skickar ett introduktionsbrev som beskriver studien (från studiens MPI:er och patientens läkare), vykort/telefonnummer för att välja bort, informerat samtycke och en tryckt version av baslinjeundersökningen till alla potentiellt kvalificerade deltagare. Vi kommer även att skicka elektroniska versioner av detta material via e-post. Två veckor efter detta utskick kommer en forskningsassistent (RA) att ringa patienter som varken har valt bort eller slutfört grundundersökningen. För män som inte har returnerat samtyckesdokumentet kommer vi att använda ett IRB-godkänt muntligt samtycke för att fylla i baslinjeundersökningen och begära att det skriftliga samtycket ska återlämnas före randomisering. Efter slutförandet av tryckt eller elektroniskt samtycke och baslinjeundersökningen kommer RA att randomisera deltagare. Män randomiserade till ST kommer att få ett prioriterat postpaket med detaljerat utbildningsmaterial för genetiska tester. Män som randomiserats till UC kommer att skickas ett brev som informerar dem om att de uppfyller riktlinjerna för genetisk rådgivning och förses med kontaktinformation för att boka ett möte för genetisk rådgivning med en genetisk rådgivare från LCCC.

Randomisering. Efter slutförandet av baslinjeundersökningen och samtyckesdokumentet kommer en RA att randomisera deltagare via datorgenererade slumptal i block om 8 och ett förhållande på 1:1. Deltagarna kommer att meddelas om sitt slumpmässiga uppdrag via brev och e-post.

Bedömningar. Vi kommer att administrera baseline (T0) en 1- till 2-månaders (T1) uppföljande telefon/elektroniska undersökningar. Upptaget av genetiska tester kommer att bedömas via kliniska journaler och grundläggande klinisk och demografisk information från EMR.

Strömlinjeformad testning (ST) intervention. Män som randomiserats till ST kommer att skickas ett prioriterat postpaket med ST:s tryckta utbildningsmaterial och information om hur man går vidare med genetisk testning. ST-deltagare kommer att ha möjlighet att gå direkt till genetisk testning eller schemalägga en genetisk rådgivning via telefon. Innehållet i ST-insatsen beskrivs i avsnitt 5.0 ovan.

Vanlig vård (UC). Efter slutförandet av baslinjeundersökningen kommer UC-deltagare att skickas ett brev från sin läkare som anger att de uppfyller behörighetskriterierna för genetisk testning, och de rekommenderar att de schemalägger genetisk rådgivning och ger ett kontakttelefonnummer för att schemalägga sin session. Patienter kan välja kostnadsfri genetisk telefonrådgivning.

Genetisk testning. Deltagare som väljer genetisk testning kommer att erbjudas en standard multigenpanel med minst 40 gener, inklusive BRCA och gener associerade med potentiella differentialdiagnoser (t.ex. Lynch syndrom). Alla tester kommer att utföras av Invitae, ett CLIA-certifierat kliniskt labb som inte är anslutet till GLCCC. Invitae erbjuder gratis genetisk testning till berättigade prostatacancerpatienter. Innan de fortsätter med genetisk testning kommer deltagarna att behöva underteckna och returnera ett samtyckesformulär för klinisk genetisk testning, varefter vi skickar dem ett hemma-DNA-kit för salivuppsamling som kommer att returneras direkt till Invitae (fraktkostnader är före- betalas).

Dataanalys: Vi kommer att karakterisera deltagarna genom att jämföra dem med nedgångar på viktiga demografiska och kliniska variabler härledda från EMR. Efter att ha utfört univariat analys på beroende variabler kommer vi att tillämpa alla nödvändiga normaliserande eller variansstabiliserande transformationer. Vi kommer att följa Consorts riktlinjer för Intent-to-Treat-analyser (ITT). Vi kommer att jämföra grupper vid baslinjen med χ2 och t-test och kommer att inkludera kovariater som är associerade med grupp (p

Mål 1: Utvärdera effekten av proaktiv strömlinjeformad utbildning och testning (ST) kontra vanlig vård (UC) på genetisk testning. Analys: H1.1: Patienter randomiserade till ST kommer att vara mer benägna att genomföra genetiska tester jämfört med UC. Vi kommer att använda logistisk regression för att testa denna hypotes. Efter att ha angett signifikanta kovariater kommer vi att lägga till interventionsarm för att testa den övergripande interventionseffekten. H1.2: Deltagare som randomiserats till ST kommer att fatta bättre informerade genetiska testbeslut (kännetecknas av hög kunskap, riskförståelse och positiva attityder) jämfört med UC. Med hjälp av multipel regression kommer vi att ange kontroll/konfounderande variabler och intervention för att testa gruppens inverkan på våra informerade beslutsfattande resultat (kunskap, testa attityder, riskförståelse). H1.3: Få patienter i ST-armen kommer att välja traditionell genetisk rådgivning före testning. Vi kommer att genomföra beskrivande analyser som beskriver andelen ST-deltagare som väljer genetisk rådgivning jämfört med att gå direkt till testning kontra att inte testa.

Syfte 2: Utvärdera patienttillfredsställelse och psykosociala utfall i ST vs. UC. Analys: H2.1: Jämfört med UC kommer de som randomiserats till ST att vara mer nöjda med sitt genetiska testbeslut och kommer att ångra mindre beslut. Efter att ha identifierat baslinjekonfounders för varje utfall kommer vi att generera linjära regressionsmodeller där vi anger: 1) confounders; 2) genetiskt testresultat (dummy kodat för att generera jämförelser av bärare vs. icke-bärare och icke-bärare vs. oprövade); 3) gruppuppgift. I händelse av att vi har ett otillräckligt antal PV-bärare för dessa analyser, kommer vi att kategorisera testresultat i två nivåer (testade vs. oprövade) och utvärdera resultaten bland PV-bärare mer beskrivande. Resultaten av mål 2-analyser kommer i första hand att vara inriktade på att generera effektstorleksuppskattningar för vår planerade studie av nydiagnostiserade prostatacancerpatienter.

Syfte 3: Utvärdera effekten av ST vs. UC på upptaget av kaskadtestning hos opåverkade familjemedlemmar. I explorativa analyser utformade för att ge uppskattningar av effektstorlek för vår planerade R01, kommer vi att använda t-test för att jämföra ST med UC på antalet släktingar till PV-bärare som genomgår kaskadgenetisk testning.

Effekt: Effektuppskattningar är för tvåsidiga tester (α=0,05). Studien är baserad på vårt primära resultat av patientens genetiska testupptagning. Vi förväntar oss ingen förslitning eftersom data kommer att abstraheras från klinikjournaler. Vi kommer att registrera 120 deltagare för att uppnå 80 % kraft för att upptäcka en kliniskt meningsfull ökning med 25 % i testupptaget från 20 % i UC till 45 % i ST. För sekundära resultat, om vi antar 10 % attrition, kommer vi att ha 80 % kraft att upptäcka blygsamma effektstorlekar på d=0,54 SD.