Virtaviivainen geneettinen testaus eturauhassyövässä

Geenitestaus on osa rinta- ja munasarjasyöpää sairastavien naisten kliinistä hoitoa. Ohjeet ovat johtaneet siihen, että kelpoisten naisten osallistuminen geenitesteihin on lisääntynyt. Patogeenisten varianttien (PV) tunnistamisella syöpäalttiusgeeneissä on tärkeitä hoito-, hoito- ja riskien vähentämisvaikutuksia potilaille ja heidän perheenjäsenilleen. Miehillä on yhtä todennäköisesti PV:n kantaja syöpäriskigeenissä, ja eturauhassyöpää sairastavilla miehillä on erityisen suuri riski saada PV:tä. NCCN-ohjeet suosittelevat ituradan geneettistä testausta miehillä, joilla on metastaattinen eturauhassyöpä tai Gleason 7+ -eturauhassyöpä. Nämä ohjeet todennäköisesti laajenevat, kun otetaan huomioon viimeaikaiset tutkimukset, jotka viittaavat siihen, että 17 prosentilla eturauhassyöpäpotilaista voi olla syöpäalttius PV ja että nykyiset lähetteen kriteerit puuttuvat monilta näistä potilaista. Eturauhassyöpäpotilailla, joilla on PV BRCA1:ssä tai BRCA2:ssa (BRCA), on aggressiivisempia eturauhassyöpiä, heillä on riski sairastua muihin primaarisiin syöpiin (esim. miesten rinta- ja haimasyöpiin) ja heidän perheenjäsenillään on riski saada erilaisia ​​syöpiä. Siten eturauhassyöpäpotilaiden geneettisellä testauksella on vaikutuksia hoitoon, hoitoon ja riskin vähentämiseen potilaan ja hänen perheenjäsentensä kannalta.

Näistä eduista ja olemassa olevista läheteohjeista huolimatta vain harvat eturauhassyöpää sairastavat miehet testataan. Tämä heijastaa alhaista geneettisen neuvonnan lähetettä ja osallistumista, koska geenineuvonnassa käyvät miehet testataan yhtä paljon kuin naiset. Alhainen osallistuminen johtuu todennäköisesti testauksen henkilökohtaisen terveyden merkityksen aliarvioinnista ja lääkärin geneettisen neuvonnan lähetteen puutteesta. Siten vaatimus saada yksilöllinen geneettinen neuvonta ennen geneettistä testausta voi olla este ohjeiden mukaisen geneettisen testauksen vastaanottamiselle. Viimeaikaiset todisteet viittaavat siihen, että perinteinen kattava, potilaskeskeinen, koulutukseen keskittyvä esitestiä edeltävä geneettinen neuvonta ei useinkaan vastaa potilaiden tarpeita. Lisäksi geneettisten ohjeiden laajentuessa geneettisen neuvonnan kysyntä ylittää toimituskapasiteetin. Näin ollen tarvitaan vaihtoehtoisia lähestymistapoja, jotka lisäävät tietoisuutta ja helpottavat geenitestauksen saatavuutta, jotta voimme maksimoida kykymme laajentaa testauksen hyödyt eturauhassyöpäpotilaille ja heidän perheenjäsenilleen samalla kun vastataan lisääntyneeseen kysyntään ja säästetään niukkoja geneettisiä neuvontaresursseja.

Testaamme ennakoivaa ja virtaviivaista esitestiä geneettisen koulutuksen (ST) tulostusinterventiota, joka on suunniteltu nopeuttamaan, yksinkertaistamaan ja kohdistamaan geenitestien toimittamista eturauhassyöpäpotilaille. ST:hen satunnaistetut osallistujat voivat siirtyä suoraan geneettiseen testaukseen ohittaen perinteisen esitestiä edeltävän geneettisen neuvonnan. Tavanomaiseen hoitoon osallistuville (UC) ilmoitetaan, että he täyttävät geneettisen neuvonnan lähetteen ohjeet, ja heille annetaan yhteystiedot, jotta he voivat varata normaalin puhelimitse esitestin geneettisen neuvonnan. Kaikki osallistujat, joilla on PV tai epävarman merkityksen variantti (VUS), ajoitetaan geneettiseen puhelinneuvontaan. ST-osallistujille, joilla ei todettu olevan PV:tä tai VUS:ta, tämä tulos julkistetaan kliinisellä kirjeellä, kun taas geneettisen neuvonantajan tiedot ilmoitetaan kaikille UC-osallistujille normaalin kliinisen hoidon mukaisesti puhelimitse. Tunnistamalla proaktiivisesti kelvolliset potilaat, tarjoamalla virtaviivaista tietoa ja helpottamalla geneettistä testausta ST-interventio lisää tietoisuutta, helpottaa tietoon perustuvia testauspäätöksiä, poistaa esteen testausta edeltävältä geneettiseltä neuvonnalta ja parantaa geenitestien toimituskapasiteettia.

Otamme mukaan kelvolliset eturauhaspotilaat, joilla on diagnosoitu vuosina 2010–2019 ja joita seurataan MedStar Georgetownin yliopistollisen sairaalan ja MedStar Washington Hospital Centerin säteily- ja onkologian klinikoilla. Erityistavoitteemme ovat:

1. Arvioi ST vs. UC:n vaikutus geenitestien ottamiseen. H1.1: ST:hen satunnaistetut potilaat suorittavat todennäköisemmin geneettisen testauksen päätökseen verrattuna UC:hen. H1.2: ST:hen satunnaistetut osallistujat tekevät parempiin tietoihin perustuvia geneettisiä testauspäätöksiä (joille on ominaista korkea tietämys, riskin ymmärtäminen ja yhteensopivuus asenteiden kanssa) verrattuna UC:hen. H1.3: Harvat potilaat ST-haarassa valitsevat perinteisen geneettisen neuvonnan ennen testausta.
2. Arvioi potilastyytyväisyys ja psykososiaaliset tulokset ST vs. UC:ssa. H2.1: Verrattuna UC:hen, ST:hen satunnaistetut ovat tyytyväisempiä geneettisen testauksen päätökseensä ja heillä on vähemmän päätöksentekoa.
3. Arvioi ST:n vs. UC:n vaikutus kaskaditestien ottamiseen suotuisilla perheenjäsenillä. Tutkivissa analyyseissä, jotka on suunniteltu antamaan vaikutusten kokoarvioita, vertaamme käsivarsia geneettisten testausten määrästä potilaiden sukulaisissa, joilla on havaittu PV:tä.

Sukupuoli ja vähemmistöt. Osallistujat ovat täysi-ikäisiä miehiä. Ottaen huomioon rekrytoimiemme klinikoiden rodun/etnisen jakautumisen. Odotamme, että vähintään 30 % osallistujista on rotu-/etnisten vähemmistöryhmien jäseniä.

Rekrytointi. Työskentely kliinisten yhteistyökumppaneidemme ja SRBSR:n (Survey, Recruitment and Biospecimen Collection Shared Resource) kanssa hankkii mahdollisesti kelvollisten potilaiden yhteystiedot kliinisistä tietokannoista ja/tai EMR:stä. Lähetämme kaikille mahdollisesti kelpoisille osallistujille postitse esittelykirjeen, jossa kuvataan tutkimus (tutkimuksen MPI:iltä ja potilaan lääkäriltä), opt-out-postikortti/puhelinnumero, tietoinen suostumusasiakirja ja tulostettu versio perustutkimuksesta. Lähetämme myös näiden materiaalien sähköisiä versioita sähköpostitse. Kaksi viikkoa tämän lähetyksen jälkeen tutkimusassistentti (RA) soittaa potilaille, jotka eivät ole jättäneet osallistumatta tai suorittaneet peruskyselyä. Miehille, jotka eivät ole palauttaneet suostumusasiakirjaa, käytämme IRB:n hyväksymää suullista suostumusta perustutkimuksen suorittamiseen ja pyydämme kirjallisen suostumuksen palauttamista ennen satunnaistamista. Painetun tai sähköisen suostumuksen ja perustutkimuksen jälkeen RA satunnaisoi osallistujat. ST:hen satunnaistetuille miehille lähetetään ensisijainen postipaketti, jossa on yksityiskohtaista geenitestien koulutusmateriaalia. UC:hen satunnaistetuille miehille lähetetään kirje, jossa kerrotaan, että he täyttävät geneettisen neuvonnan ohjeet, ja heille annetaan yhteystiedot, jotta he voivat varata geneettisen neuvonnan ajan LCCC:n geneettisen neuvonantajan kanssa.

Satunnaistaminen. Perustason kyselyn ja suostumusasiakirjan valmistumisen jälkeen RA satunnaistaa osallistujat tietokoneella luotujen satunnaislukujen avulla 8-lohkoissa ja suhteessa 1:1. Osallistujille ilmoitetaan heidän satunnaisesta tehtävästään kirjeitse ja sähköpostitse.

Arvioinnit. Suoritamme perustilanteen (T0) 1-2 kuukauden (T1) puhelin-/sähköisen seurantakyselyn. Geneettisten testausten käyttöä arvioidaan kliinisten asiakirjojen ja EMR:stä otetun kliinisen ja demografisen perustiedon avulla.

Streamlined Testing (ST) -interventio. ST-ryhmään satunnaistetuille miehille lähetetään prioriteettipostipaketti, jossa on ST-tulostusmateriaalit ja ohjeet geenitestauksen jatkamisesta. ST-osallistujilla on mahdollisuus siirtyä suoraan geneettiseen testaukseen tai sopia puhelimitse geneettinen neuvonta. ST-intervention sisältö on kuvattu edellä kohdassa 5.0.

Tavallinen hoito (UC). Perustutkimuksen päätyttyä UC-osallistujille lähetetään lääkärinsä kirje, jossa ilmoitetaan, että he täyttävät kelpoisuusvaatimukset geenitestaukseen, suositellaan geneettisen neuvonnan ajoittamista ja yhteyspuhelinnumero istunnon ajoittamista varten. Potilaat voivat valita ilmaisen puhelimen geneettisen neuvonnan.

Geneettinen testaus. Osallistujille, jotka valitsevat geneettisen testauksen, tarjotaan standardi monigeenipaneeli, jossa on vähintään 40 geeniä, mukaan lukien BRCA ja mahdollisiin erotusdiagnooseihin liittyvät geenit (esim. Lynchin oireyhtymä). Kaikki testaukset suorittaa Invitae, CLIA-sertifioitu kliininen laboratorio, joka ei ole sidoksissa GLCCC:hen. Invitae tarjoaa maksutonta geenitestausta eturauhassyöpäpotilaille. Ennen geenitestauksen aloittamista osallistujien tulee allekirjoittaa ja palauttaa kliinisen geneettisen testauksen suostumuslomake, jonka jälkeen lähetämme heille kotiin DNA-sarjan syljenkeräystä varten, joka palautetaan suoraan Invitaelle (toimituskulut ennakkoon) maksettu).

Tietojen analyysi: Luonnehdimme osallistujia vertaamalla heitä EMR:stä johdettujen keskeisten demografisten ja kliinisten muuttujien hylkääjiin. Suoritettuamme riippuvien muuttujien yksimuuttuja-analyysin, käytämme tarvittavia normalisoivia tai varianssistabiloivia muunnoksia. Noudatamme Consort Intent-to-Treat -analyysejä (ITT) koskevia ohjeita. Vertailemme ryhmiä lähtötilanteessa χ2- ja t-testeillä ja sisällytämme yhteismuuttujat, jotka liittyvät ryhmään (p

Tavoite 1: Arvioi ennakoivan virtaviivaisen koulutuksen ja testauksen (ST) vs. Usual Care (UC) vaikutus geneettiseen testaukseen. Analyysi: H1.1: Potilaat, jotka on satunnaistettu ST:hen, suorittavat todennäköisemmin geneettisen testauksen loppuun verrattuna UC:hen. Käytämme logistista regressiota tämän hypoteesin testaamiseen. Merkittäviä kovariaatteja syöttämisen jälkeen lisäämme interventiovarren testataksemme interventiovaikutuksen kokonaisvaikutusta. H1.2: Osallistujat, jotka on satunnaistettu ST:hen, tekevät parempiin tietoihin perustuvia geneettisiä testauspäätöksiä (joille on ominaista korkea tietämys, riskin ymmärtäminen ja positiiviset asenteet) verrattuna UC:hen. Usein regression avulla syötämme kontrolli/sekoittavia muuttujia ja interventioita testataksemme ryhmän vaikutusta tietoon perustuviin päätöksentekotuloksiimme (tieto, asenteiden testaus, riskien ymmärtäminen). H1.3: Harvat potilaat ST-haarassa valitsevat perinteisen geneettisen neuvonnan ennen testausta. Teemme kuvailevia analyyseja, joissa kuvataan geneettisen neuvonnan valitsevien ST-osallistujien osuutta verrattuna suoraan testaukseen vs. testaamisen kieltäytymiseen.

Tavoite 2: Arvioi potilastyytyväisyyttä ja psykososiaalisia tuloksia ST vs. UC:ssa. Analyysi: H2.1: Verrattuna UC:hen, ST:hen satunnaistetut ovat tyytyväisempiä geenitestipäätökseensä ja heillä on vähemmän päätösten katumusta. Kun olemme tunnistaneet kunkin tuloksen perustason sekoittajat, luomme lineaariset regressiomallit, joihin syötetään: 1) sekatekijät; 2) geneettisen testin tulos (nukkekoodattu kantaja- ja ei-kantajia sekä ei-kantaja- ja testaamattomien vertailujen luomiseksi); 3) ryhmätehtävä. Mikäli meillä ei ole riittävästi PV-kantoaaltoja näihin analyyseihin, luokittelemme testitulokset kahteen tasoon (testattu vs. testaamaton) ja arvioimme PV-kantajia kuvaavammin. Tavoitteen 2 analyysien tulokset keskittyvät ensisijaisesti vaikutuskokoarvioiden tuottamiseen suunnitellussa tutkimuksessamme äskettäin diagnosoiduilla eturauhassyöpäpotilailla.

Tavoite 3: Arvioi ST:n vs. UC:n vaikutusta kaskaditestauksen ottamiseen perheenjäsenillä, joilla ei ole vaikutusta. Tutkivissa analyyseissä, jotka on suunniteltu antamaan vaikutuksen kokoarvioita suunnitellulle R01:lle, käytämme t-testiä verrataksemme ST:tä UC:hen niiden PV-kantajien sukulaisten lukumäärästä, joille suoritetaan kaskadigeenitestaus.

Teho: Tehoarviot ovat kaksisuuntaisia ​​testejä (α=.05). Tutkimus perustuu ensisijaiseen tulokseemme potilaan geneettisten testien vastaanottamisesta. Emme odota kulumista, koska tiedot otetaan pois klinikan tiedoista. Ilmoittaudumme mukaan 120 osallistujaa saavuttaaksemme 80 % tehon havaitaksemme kliinisesti merkittävän 25 %:n lisäyksen testin ottamisessa 20 %:sta UC:stä 45 %:iin ST:ssä. Toissijaisissa tuloksissa, olettaen 10 %:n hankausta, meillä on 80 %:n teho havaita vaatimaton vaikutuskoko d = 0,54 SDs.