MK-5475 u pacientů s plicní hypertenzí spojenou s chronickou obstrukční plicní nemocí (PH-COPD) (MK-5475-006)

Kritéria pro zařazení:

• Muž nebo žena ve věku od 40 do 80 let včetně v době podpisu informovaného souhlasu.
• Na základě anamnézy, fyzikálního vyšetření, vitálních funkcí a elektrokardiogramů provedených při screeningové návštěvě (návštěvách) být posouzen, že nemá žádný neléčený, klinicky významný zdravotní problém z jiných komorbidit.
• Na základě laboratorních testů bezpečnosti provedených při screeningové návštěvě (návštěvách) být posouzeno, že nemá žádný neléčený, klinicky významný zdravotní problém způsobený jinými komorbiditami.
• Mužští účastníci jsou způsobilí k účasti, pokud během období intervence a po dobu alespoň 14 dnů souhlasí s následujícím, což odpovídá době potřebné k odstranění zásahu(ů) studie (např. 5 terminálních poločasů) plus dalších 90 dnů (a cyklus spermatogeneze) po poslední dávce studijní intervence. Zdržovat se heterosexuálního styku jako svého preferovaného a obvyklého životního stylu (abstinovat dlouhodobě a trvale) a souhlasit s tím, že zůstanete abstinentem nebo souhlasíte s užíváním antikoncepce, pokud se nepotvrdí, že je azoospermický (vasektomovaný nebo sekundární ze zdravotních důvodů
• Účastnice se může zúčastnit, pokud není těhotná nebo nekojí, a platí alespoň jedna z následujících podmínek: Je ženou v nefertilním věku (WONCBP) nebo je WOCBP a používá antikoncepční metodu, která je vysoce účinná (s míra selhání < 1 % ročně), s nízkou uživatelskou závislostí, nebo abstinence od heterosexuálního styku jako preferovaného a obvyklého životního stylu (abstinence dlouhodobě a vytrvale)
• u nich byla diagnostikována mírná až závažná chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN) podle diagnostických kritérií Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) (poměr postbronchodilatačního usilovného výdechového objemu za 1 sekundu (FEV1)/usilované vitální kapacity (FVC) < 0,7)
• Má upravené skóre dušnosti Medical Research Council (MMRC) v rozsahu 1 až 3 při screeningu
• Zkoušející musí být považován za klinicky stabilní
• Být nebo máte podezření na plicní hypertenzi, zejména skupina 3: CHOPN
• mít v anamnéze pravostrannou srdeční katetrizaci (RHC) do 3 let od zahájení studijní medikace prokazující střední tlak v plicnici (mPAP) ≥ 25 mmHg a plicní vaskulární rezistenci (PVR) ≥ 3,75 Woodsových jednotek nebo 300 dyn/s/cm nebo mít proveden echokardiogram zkoušejícím (nebo příslušnou osobou) při screeningu nebo do 1 roku od screeningu prokazující systolický tlak v plicnici ≥ 38 mmHg (pouze část 1) nebo ≥ 50 mmHg (pouze část 2) ve spojení s jedním nebo více z následujících: trikuspidální regurgitace rychlost >3 m/s nebo výrazné zvětšení pravého srdce a/nebo snížená funkce pravého srdce

Kritéria vyloučení:

• Má podtypy plicní hypertenze včetně následujících podle klinické klasifikace Nice 2013. Patří sem skupina 1 plicní arteriální hypertenze (PAH): idiopatická PAH, dědičná PAH včetně receptoru kostního morfogenetického proteinu typu II (BMPR2), kináza-1 podobná receptoru aktivinu A typu II (ALK1), endoglin, protein obsahující sterilní doménu alfa motivu 9 (SMAD9), kaveolin 1 (CAV1), draslíkový dvoupórový kanál podrodiny K člen 3 (KCNK3) a neznámý, PAH indukovaná léky a toxiny, PAH spojená s onemocněním pojivové tkáně, infekcí HIV, portální hypertenzí, vrozeným srdcem onemocnění (neopravené a nevyžadující opravu nebo opravené jednoduché srdeční vady alespoň 1 rok po korektivní operaci, bez klinicky významného reziduálního zkratu), schistosomóza, chronická hemolytická anémie, perzistující plicní hypertenze novorozenců (PPHN) a plicní venookluzivní onemocnění (PVOD) a/nebo plicní kapilární hemangiomatóza (PCH); Skupina 2 Plicní hypertenze v důsledku onemocnění levého srdce včetně systolické dysfunkce levé komory, diastolické dysfunkce levé komory, onemocnění chlopní, vrozené/získané obstrukce přívodu/výtoku levého srdce a vrozených kardiomyopatií; Skupina 3 Plicní hypertenze v důsledku plicních onemocnění nebo hypoxie nesouvisející s CHOPN včetně intersticiální plicní choroby, Jiná plicní onemocnění se smíšeným restriktivním a obstrukčním vzorem, Poruchy dýchání ve spánku (mírná obstrukční spánková apnoe (OSA) může být povolena po konzultaci se sponzorem), Alveolární poruchy hypoventilace. Chronická expozice vysoké nadmořské výšce, vývojové abnormality; Skupina 4 Plicní hypertenze definovaná jako chronická tromboembolická plicní hypertenze [CTEPH]); a Plicní hypertenze skupiny 5 s nejasnými multifaktoriálními mechanismy včetně hematologických poruch: chronická hemolytická anémie, myeloproliferativní poruchy, splenektomie, systémové poruchy: sarkoidóza, histiocytóza plicních Langerhansových buněk, lymfangioleimyomatóza, neurofibromatóza, vaskulitida, poruchy střádání štítné žlázy, onemocnění štítné žlázy, glykogenové onemocnění: a další: nádorová obstrukce, fibrotizující mediastinitida, chronické selhání ledvin, segmentální plicní hypertenze.
• Má v anamnéze klinicky významné endokrinní, gastrointestinální, kardiovaskulární, hematologické, jaterní (kromě chronické stabilní Hep B a C), imunologické, renální, respirační (kromě PH-COPD), urogenitální nebo velké neurologické (včetně mrtvice a chronických záchvatů ) abnormality nebo nemoci
• Je duševně nebo právně nezpůsobilý, má významné emocionální problémy v době návštěvy před zahájením studie (screening) nebo očekávané během provádění studie nebo má v anamnéze klinicky významnou psychiatrickou poruchu za posledních 5 let. Účastníci, kteří měli situační depresi, mohou být zařazeni do studie podle uvážení zkoušejícího
• Má v anamnéze rakovinu (malignitu), s výjimkou adekvátně léčeného nemelanomatózního kožního karcinomu nebo karcinomu in situ děložního čípku nebo jiných malignit, které byly úspěšně léčeny s náležitým sledováním, a proto je nepravděpodobné, že by se po dobu trvání studie opakovaly, podle názoru vyšetřovatelem a se souhlasem sponzora
• Má v anamnéze významné mnohočetné a/nebo závažné alergie (např. alergie na potraviny, léky, latex) nebo měl anafylaktickou reakci nebo významnou nesnášenlivost (tj. systémovou alergickou reakci) na léky na předpis nebo bez předpisu nebo na potraviny
• Je pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) [akutní infekce] nebo HIV (účastníci s pozitivním HBsAG, kteří vykazují nízkou virovou zátěž (chronická stabilní infekce), jsou povoleni.
• Pouze část 2: Známá citlivost na jód nebo produkty obsahující jód
• Měl velký chirurgický zákrok, daroval nebo ztratil 1 jednotku krve (přibližně 500 ml) během 4 týdnů před návštěvou před studií (screeningem).
• Má přetrvávající nebo trvalou fibrilaci síní s nekontrolovanou komorovou frekvencí (podle posouzení zkoušejícího mohou být povoleni účastníci s paroxysmální fibrilací síní nebo kontrolovanou fibrilací síní bez klinicky významné arytmie)
• Má v anamnéze kombinovanou plicní fibrózu a emfyzém (CPFE) nebo těžký bulózní emfyzém. Pokud není v anamnéze, musí být v posledních 2 uších proveden potvrzený negativní počítačový tomografický snímek s vysokým rozlišením (HRCT) pro tyto stavy.
• Má aktivní respirační infekci (běžné nachlazení, chřipku, zápal plic, akutní bronchitidu) s hodnotami plicních funkcí (FEV1 a/nebo FEV1/FVC poměr), které nesplňují rozsah způsobilosti
• Má fyzické omezení, které bude bránit účastníkovi účinně provádět cvičební testy nízké intenzity (např. těžká artritida kyčle nebo kolena)
• Není schopen se zdržet nebo předvídá použití jakékoli medikace, včetně léků na předpis a bez předpisu nebo rostlinných přípravků počínaje přibližně 2 týdny (nebo 5 poločasy rozpadu) před podáním počáteční dávky studovaného léku v průběhu studie (včetně vymývacích intervalů mezi léčebnými obdobími), až do návštěvy po studii. Mohou existovat určité povolené léky
• V současné době je na monoterapii blokátory kalciových kanálů jako specifická léčba plicní hypertenze
• V současné době užívá nitráty, inhalační prostacyklin, diltiazem s okamžitým nebo prodlouženým uvolňováním, inhibitory PDE5 nebo aktivátory sGC k léčbě plicní hypertenze. Účastníci, kteří dříve užívali léky k léčbě plicní arteriální hypertenze, mohou být zařazeni za předpokladu, že byli mimo terapii alespoň 2 týdny před začátkem období screeningu
• Zúčastnil se jiné výzkumné studie během 4 týdnů (nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší) před návštěvou před studií (screeningem). Okno bude odvozeno od data poslední návštěvy v předchozí studii
• Má FEV1 < 30 % předpovězenou na základě testů funkce plic (PFT) při screeningu
• Pouze část 2: Nesplňuje kritéria RHC na začátku
• Účastník má při screeningu odhadovanou clearance kreatininu < 60 ml/min na základě Cockcroft Gaultovy rovnice
• Trpí klaustrofobií a není schopen podstoupit počítačovou tomografii (CT).
• Účastnil se výzkumné studie pozitronové emisní tomografie (PET) nebo jiné výzkumné studie zahrnující podání radioaktivní látky nebo ionizujícího záření během 12 měsíců před screeningovou návštěvou nebo podstoupil nebo plánuje podstoupit rozsáhlé radiologické vyšetření v období s radiační zátěží více než 10 milisievertů (mSv)
• Nesouhlasí s dodržováním zákazu kouření, jak je definováno jednotkou klinického výzkumu (CRU)
• Vypije více než 3 sklenice alkoholických nápojů
• Konzumuje nadměrné množství, definované jako více než 6 porcí kávy, čaje, koly, energetických nápojů nebo jiných kofeinových nápojů denně
• Je pravidelným uživatelem konopí, jakýchkoli nelegálních drog nebo má v anamnéze zneužívání drog (včetně alkoholu) během přibližně 12 měsíců. Účastníci musí mít před randomizací negativní test na drogy v moči (UDS).