MK-5475 hos deltagere med pulmonal hypertension associeret med kronisk obstruktiv lungesygdom (PH-COPD) (MK-5475-006)

Inklusionskriterier:

• Er mand eller kvinde, fra 40 til 80 år inklusive på tidspunktet for underskrivelse af informeret samtykke.
• Bedømmes til ikke at have ubehandlet, klinisk signifikant helbredsproblem fra andre følgesygdomme baseret på sygehistorie, fysisk undersøgelse, vitale tegn og elektrokardiogrammer udført ved screeningbesøgene.
• Bedømmes til ikke at have ubehandlet, klinisk signifikant sundhedsproblem fra andre komorbiditeter baseret på laboratoriesikkerhedstest udført ved screeningbesøgene.
• Mandlige deltagere er berettigede til at deltage, hvis de accepterer følgende i løbet af interventionsperioden og i mindst 14 dage, svarende til den tid, der er nødvendig for at eliminere undersøgelsesintervention(er) (f.eks. 5 terminale halveringstider) plus yderligere 90 dage (a spermatogenesecyklus) efter den sidste dosis af undersøgelsesintervention. Afholde sig fra heteroseksuelt samleje som deres foretrukne og sædvanlige livsstil (afholdende på lang sigt og vedvarende) og acceptere at forblive afholdende eller accepterer at bruge prævention, medmindre det bekræftes at være azoospermisk (vasektomiseret eller sekundært til medicinsk årsag)
• En kvindelig deltager er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er gravid eller ammer, og mindst én af følgende betingelser gælder: Hun er en kvinde med ikke-fertilitet (WONCBP) eller er en WOCBP og bruger en præventionsmetode, der er yderst effektiv (med en fejlrate på <1 % om året), med lav brugerafhængighed, eller være afholdende fra heteroseksuelt samleje som deres foretrukne og sædvanlige livsstil (afholdende på lang sigt og vedvarende)
• Er blevet diagnosticeret med mild til svær kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) i henhold til Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) diagnostiske kriterier (postbronkodilatator tvungen ekspiratorisk volumen på 1 sekund (FEV1)/forceret vitalkapacitet (FVC) ratio < 0,7)
• Har ændret Medical Research Council (MMRC) Dyspnø-score i intervallet 1 til 3 ved screening
• Bedømmes som klinisk stabil af investigator
• Har eller har mistanke om pulmonal hypertension i særdeleshed gruppe 3: KOL
• Har en historie med højre hjertekateterisering (RHC) inden for 3 år efter påbegyndelse af studiemedicin, der viser gennemsnitligt pulmonalt arterietryk (mPAP) ≥ 25 mmHg og pulmonal vaskulær modstand (PVR) ≥ 3,75 Woods-enheder eller 300 dyn/sek/cm eller få udført et ekkokardiogram af investigator (eller passende udpeget) ved screening eller inden for 1 år efter screening, der viser pulmonal arterie systolisk tryk ≥ 38 mmHg (kun del 1) eller ≥ 50 mmHg (kun del 2) i forbindelse med en eller flere af følgende: tricuspid regurgitation hastighed >3 m/s eller signifikant højre hjerteforstørrelse og/eller nedsat højre hjertefunktion

Ekskluderingskriterier:

• Har pulmonal hypertension undertyper, herunder følgende i henhold til Nice 2013 klinisk klassifikation. Dette inkluderer gruppe 1 pulmonal arteriel hypertension (PAH): Idiopatisk PAH, arvelig PAH inklusive knoglemorfogenetisk proteinreceptor type II (BMPR2), Activin A-receptor type II-lignende kinase-1 (ALK1), endoglin, sterilt alfa-motiv domæne-holdigt protein 9 (SMAD9), caveolin 1 (CAV1), kalium to-pore-domæne-kanal underfamilie K-medlem 3 (KCNK3) og ukendt, Lægemiddel- og toksin-induceret PAH, PAH forbundet med bindevævssygdom, HIV-infektion, Portal hypertension, Kongenitalt hjerte sygdom (urepareret og ikke krævet reparation eller repareret simple hjertedefekter mindst 1 år status efter korrigerende kirurgi, uden klinisk signifikant resterende shunt), skistosomiasis, kronisk hæmolytisk anæmi, vedvarende pulmonal hypertension hos nyfødte (PPHN) og lunge veno-okklusiv sygdom (PVOD) og eller pulmonær kapillær hæmangiomatose (PCH); Gruppe 2 Pulmonal hypertension på grund af venstre hjertesygdom, herunder venstre ventrikulær systolisk dysfunktion, venstre ventrikel diastolisk dysfunktion, klapsygdom, medfødt/erhvervet venstre hjerte indstrømning/udløbskanal obstruktion og medfødte kardiomyopatier; Gruppe 3 Lungehypertension på grund af lungesygdomme eller hypoxi, der ikke er forbundet med KOL, inklusive interstitiel lungesygdom, Andre lungesygdomme med blandet restriktivt og obstruktivt mønster, Søvnforstyrret vejrtrækning (mild obstruktiv søvnapnø (OSA) kan tillades med sponsorkonsultation), Alveolar hypoventilationslidelser. Kronisk eksponering for stor højde, udviklingsmæssige abnormiteter; Gruppe 4 Pulmonal hypertension defineret som kronisk tromboembolisk pulmonal hypertension [CTEPH]); og gruppe 5 pulmonal hypertension med uklare multifaktorielle mekanismer, herunder hæmatologiske lidelser: kronisk hæmolytisk anæmi, myeloproliferative lidelser, splenektomi, systemiske lidelser: sarkoidose, pulmonal Langerhans-cellehistiocytose, lymfangioleimyomatose, neurofibromatose, lagringssygdom, neurofibromatose, vaskulær sygdom, metabolisme, vaskulær sygdom. og andre: tumorobstruktion, fibroserende mediastinitis, kronisk nyresvigt, segmental pulmonal hypertension.
• Har en historie med klinisk signifikant endokrin, gastrointestinal, kardiovaskulær, hæmatologisk, hepatisk (ikke inklusive kronisk stabil Hep B og C), immunologisk, renal, respiratorisk (ikke inklusive PH-KOL), genitourinær eller større neurologiske (herunder slagtilfælde og kroniske anfald ) abnormiteter eller sygdomme
• Er mentalt eller juridisk uarbejdsdygtig, har betydelige følelsesmæssige problemer på tidspunktet for forundersøgelsen (screeningsbesøg) eller forventes under gennemførelsen af ​​undersøgelsen eller har en historie med klinisk signifikant psykiatrisk lidelse i de sidste 5 år. Deltagere, der har haft situationsbestemt depression, kan blive tilmeldt undersøgelsen efter investigatorens skøn
• Har en anamnese med cancer (malignitet) bortset fra tilstrækkeligt behandlet ikke-melanomatøst hudcarcinom eller carcinom in situ i livmoderhalsen eller andre maligne sygdomme, som er blevet behandlet med passende opfølgning og derfor efter vurderingen af ​​undersøgelsen er usandsynligt, at de opstår igen i undersøgelsens varighed. efterforsker og efter aftale med sponsoren
• Har en historie med betydelige multiple og/eller alvorlige allergier (f.eks. mad, lægemidler, latexallergi) eller har haft en anafylaktisk reaktion eller betydelig intolerance (dvs. systemisk allergisk reaktion) over for receptpligtig eller ikke-receptpligtig medicin eller mad
• Er positiv for hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) [akut infektion] eller HIV (deltagere med positiv HBsAG, der udviser lav virusbelastning (kronisk stabil infektion), er tilladt.
• Kun del 2: Har kendt følsomhed over for jod eller jodholdige produkter
• Fik en større operation, donerede eller mistede 1 enhed blod (ca. 500 ml) inden for 4 uger før forstudiet (screeningsbesøget).
• Har vedvarende eller permanent atrieflimren med ukontrolleret ventrikulær frekvens (deltagere med paroxysmal atrieflimren eller kontrolleret atrieflimren uden klinisk signifikant arytmi kan tillades efter investigators vurdering)
• Har en historie med kombineret lungefibrose og emfysem (CPFE) eller svær bulløs emfysem. Hvis der ikke er nogen historie, skal en bekræftet negativ højopløsnings computertomografiscanning (HRCT) for disse tilstande være udført inden for de sidste 2 ører.
• Har en aktiv luftvejsinfektion (almindelig forkølelse, influenza, lungebetændelse, akut bronkitis) med lungefunktionsværdier (FEV1 og/eller FEV1/FVC-forhold), der ikke opfylder berettigelsesintervallet
• Har en fysisk begrænsning, der vil hæmme deltageren i effektivt at udføre lavintensiv træningstest (f.eks. svær gigt i hofte eller knæ)
• Er ude af stand til at afholde sig fra eller forudse brugen af ​​nogen form for medicin, herunder receptpligtig og ikke-receptpligtig medicin eller naturlægemidler, der begynder cirka 2 uger (eller 5 halveringstider) før administration af den indledende dosis af undersøgelseslægemidlet under hele undersøgelsen (inklusive udvaskningsintervaller mellem behandlingsperioderne), indtil efterstudiebesøget. Der kan være visse lægemidler, der er tilladt
• Er i øjeblikket på monoterapi calciumkanalblokkere som en specifik behandling for pulmonal hypertension
• Tager i øjeblikket nitrater, inhaleret prostacyclin, diltiazem med øjeblikkelig eller forlænget frigivelse, PDE5-hæmmere eller sGC-aktivatorer til behandling af pulmonal hypertension. Deltagere, der tidligere har brugt medicin til behandling af pulmonal arteriel hypertension, kan tilmeldes, forudsat at de har været uden behandling i mindst 2 uger før starten af ​​screeningsperioden
• Har deltaget i en anden undersøgelse inden for 4 uger (eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er størst) forud for forstudiet (screeningsbesøget). Vinduet vil blive afledt fra datoen for det sidste besøg i den tidligere undersøgelse
• Har FEV1 < 30 % forudsagt baseret på lungefunktionstests (PFT'er) ved screening
• Kun del 2: Opfylder ikke RHC-kriterierne ved baseline
• Deltageren har en estimeret kreatininclearance på < 60 ml/min baseret på Cockcroft Gault-ligningen ved screening
• Lider af klaustrofobi og er ikke i stand til at gennemgå en computertomografi (CT) scanning
• Har deltaget i en positron emission tomografi (PET) forskningsundersøgelse eller anden forskningsundersøgelse, der involverer administration af et radioaktivt stof eller ioniserende stråling inden for 12 måneder forud for screeningsbesøget eller har gennemgået eller planlægger at få foretaget omfattende radiologisk undersøgelse inden for perioden med en strålingsbelastning over 10 millisievert (mSv)
• Accepterer ikke at følge rygerestriktionerne som defineret af den kliniske forskningsenhed (CRU)
• Indtager mere end 3 glas alkoholholdige drikkevarer
• Indtager for store mængder, defineret som mere end 6 portioner kaffe, te, cola, energidrikke eller andre koffeinholdige drikkevarer om dagen
• Er en regelmæssig bruger af cannabis, ulovlige stoffer eller har en historie med stofmisbrug (herunder alkohol) inden for cirka 12 måneder. Deltagerne skal have en negativ urinmedicinsk screening (UDS) før randomisering