MK-5475 chez les participants souffrant d'hypertension pulmonaire associée à une maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC-PH) (MK-5475-006)

Critère d'intégration:

• Est un homme ou une femme, âgé de 40 à 80 ans inclus au moment de la signature du consentement éclairé.
• Être jugé comme n'ayant aucun problème de santé non traité et cliniquement significatif lié à d'autres comorbidités sur la base des antécédents médicaux, de l'examen physique, des signes vitaux et des électrocardiogrammes effectués lors de la ou des visites de dépistage
• Être jugé comme n'ayant aucun problème de santé non traité et cliniquement significatif dû à d'autres comorbidités sur la base des tests de sécurité en laboratoire effectués lors de la ou des visites de dépistage
• Les participants masculins sont éligibles pour participer s'ils acceptent ce qui suit pendant la période d'intervention et pendant au moins 14 jours, correspondant au temps nécessaire pour éliminer la ou les intervention(s) de l'étude (par exemple, 5 demi-vies terminales) plus 90 jours supplémentaires (un cycle de spermatogenèse) après la dernière dose d'intervention de l'étude. S'abstenir de rapports hétérosexuels comme mode de vie préféré et habituel (abstinence à long terme et persistante) et accepter de rester abstinent ou accepter d'utiliser une contraception à moins qu'il ne soit confirmé qu'il est azoospermique (vasectomisé ou secondaire à une cause médicale
• Une participante est éligible pour participer si elle n'est pas enceinte ou si elle n'allaite pas, et au moins l'une des conditions suivantes s'applique : Elle est une femme en âge de procréer (WONCBP) ou est une WOCBP et utilise une méthode contraceptive hautement efficace (avec un taux d'échec <1 % par an), avec une faible dépendance à l'égard de l'utilisateur, ou être abstinent de rapports hétérosexuels comme mode de vie préféré et habituel (abstinence à long terme et persistante)
• Ont été diagnostiqués une maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) légère à sévère selon les critères de diagnostic de la Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) (rapport volume expiratoire forcé post-bronchodilatateur en 1 seconde (FEV1)/capacité vitale forcée (FVC) < 0,7)
• A un score de dyspnée modifié du Conseil de la recherche médicale (MMRC) compris entre 1 et 3 lors de la sélection
• Être jugé cliniquement stable par l'investigateur
• Être ou avoir une suspicion d'hypertension pulmonaire du groupe 3 en particulier : BPCO
• Avoir des antécédents de cathétérisme cardiaque droit (RHC) dans les 3 ans suivant le début du médicament à l'étude démontrant une pression artérielle pulmonaire moyenne (PAPm) ≥ 25 mmHg et une résistance vasculaire pulmonaire (PVR) ≥ 3,75 unités de Woods ou 300 dynes/sec/cm ou subir un échocardiogramme par l'investigateur (ou la personne désignée appropriée) lors du dépistage ou dans l'année suivant le dépistage démontrant une pression systolique de l'artère pulmonaire ≥ 38 mmHg (Partie 1 uniquement) ou ≥ 50 mmHg (Partie 2 uniquement) en conjonction avec un ou plusieurs des éléments suivants : régurgitation tricuspide vitesse > 3 m/s ou hypertrophie importante du cœur droit et/ou réduction de la fonction cardiaque droite

Critère d'exclusion:

• A des sous-types d'hypertension pulmonaire, y compris les suivants selon la classification clinique de Nice 2013. Cela comprend l'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) de groupe 1 : HTAP idiopathique, HTAP héréditaire, y compris le récepteur de la protéine morphogénétique osseuse de type II (BMPR2), la kinase-1 de type II du récepteur de l'activine A (ALK1), l'endogline, la protéine contenant le domaine du motif alpha stérile 9 (SMAD9), cavéoline 1 (CAV1), membre K de la sous-famille 3 des canaux potassiques à deux domaines (KCNK3) et inconnu, HTAP induite par des médicaments et des toxines, HTAP associée à une maladie du tissu conjonctif, une infection par le VIH, une hypertension portale, un cœur congénital maladie (non réparée et ne nécessitant pas de réparation ou réparation d'anomalies cardiaques simples au moins 1 an après la chirurgie corrective, sans shunt résiduel cliniquement significatif), schistosomiase, anémie hémolytique chronique, hypertension pulmonaire persistante du nouveau-né (PPHN) et maladie veino-occlusive pulmonaire (PVOD) et/ou l'hémangiomatose capillaire pulmonaire (HPC) ; Groupe 2 Hypertension pulmonaire due à des maladies cardiaques gauches, y compris dysfonctionnement systolique ventriculaire gauche, dysfonctionnement diastolique ventriculaire gauche, maladie valvulaire, obstruction congénitale/acquise des voies d'entrée/sortie du cœur gauche et cardiomyopathies congénitales ; Groupe 3 Hypertension pulmonaire due à des maladies pulmonaires ou à une hypoxie non associée à la BPCO, y compris pneumopathie interstitielle, Autres maladies pulmonaires à schéma mixte restrictif et obstructif, Troubles respiratoires du sommeil (l'apnée obstructive du sommeil (AOS) légère peut être autorisée après consultation du sponsor), Alvéolaire troubles de l'hypoventilation. Exposition chronique à haute altitude, Anomalies du développement ; Groupe 4 Hypertension pulmonaire définie comme une hypertension pulmonaire thromboembolique chronique [HPTEC] ); et groupe 5 hypertension pulmonaire avec des mécanismes multifactoriels incertains, y compris troubles hématologiques : anémie hémolytique chronique, troubles myéloprolifératifs, splénectomie, troubles systémiques : sarcoïdose, histiocytose pulmonaire à cellules de Langerhans, lymphangioleimyomatose, neurofibromatose, vascularite, troubles métaboliques : maladie du stockage du glycogène, maladie de Gaucher, troubles thyroïdiens , et Autres : obstruction tumorale, médiastinite fibrosante, insuffisance rénale chronique, hypertension pulmonaire segmentaire.
• A des antécédents de troubles endocriniens, gastro-intestinaux, cardiovasculaires, hématologiques, hépatiques (à l'exclusion des hépatites B et C chroniques stables), immunologiques, rénaux, respiratoires (à l'exclusion de l'HTP-BPCO), génito-urinaires ou neurologiques majeurs (y compris les accidents vasculaires cérébraux et les convulsions chroniques) ) anomalies ou maladies
• Est mentalement ou légalement incapable, a des problèmes émotionnels importants au moment de la visite pré-étude (dépistage) ou attendu pendant le déroulement de l'étude ou a des antécédents de trouble psychiatrique cliniquement significatif au cours des 5 dernières années. Les participants qui ont souffert de dépression situationnelle peuvent être inscrits à l'étude à la discrétion de l'investigateur
• A des antécédents de cancer (malignité), à l'exception d'un carcinome cutané non mélanomateux ou d'un carcinome in situ du col de l'utérus ou d'autres tumeurs malignes qui ont été traités avec succès avec un suivi approprié et donc peu susceptibles de se reproduire pendant la durée de l'étude, de l'avis du investigateur et avec l'accord du Promoteur
• A des antécédents d'allergies multiples et/ou graves importantes (p. ex., aliments, médicaments, allergie au latex), ou a eu une réaction anaphylactique ou une intolérance importante (c.-à-d., réaction allergique systémique) à des médicaments ou à des aliments sur ordonnance ou en vente libre
• Est positif pour l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) [infection aiguë] ou le VIH (les participants avec HBsAG positif qui démontrent une faible charge virale (infection chronique stable) sont autorisés.
• Partie 2 uniquement : a une sensibilité connue à l'iode ou aux produits contenant de l'iode
• A subi une intervention chirurgicale majeure, a donné ou perdu 1 unité de sang (environ 500 ml) dans les 4 semaines précédant la visite de pré-étude (dépistage).
• A une fibrillation auriculaire persistante ou permanente avec une fréquence ventriculaire non contrôlée (les participants atteints de fibrillation auriculaire paroxystique ou de fibrillation auriculaire contrôlée sans arythmie cliniquement significative peuvent être autorisés selon le jugement de l'investigateur)
• A des antécédents de fibrose pulmonaire et d'emphysème combinés (CPFE) ou d'emphysème bulleux sévère. S'il n'y a pas d'antécédents, une tomographie informatisée à haute résolution (HRCT) négative confirmée pour ces conditions doit avoir été effectuée dans les 2 dernières oreilles.
• A une infection respiratoire active (rhume, grippe, pneumonie, bronchite aiguë) avec des valeurs de la fonction pulmonaire (VEMS et/ou rapport VEMS/CVF) qui ne correspondent pas à la plage d'éligibilité
• A une limitation physique qui empêchera le participant d'effectuer efficacement des tests d'exercice de faible intensité (par ex. arthrite sévère de la hanche ou du genou)
• Est incapable de s'abstenir ou anticipe l'utilisation de tout médicament, y compris les médicaments sur ordonnance et en vente libre ou les remèdes à base de plantes commençant environ 2 semaines (ou 5 demi-vies) avant l'administration de la dose initiale du médicament à l'étude, tout au long de l'étude (y compris les intervalles de sevrage entre les périodes de traitement), jusqu'à la visite post-étude. Certains médicaments peuvent être autorisés
• Est actuellement sous inhibiteurs calciques en monothérapie comme traitement spécifique de l'hypertension pulmonaire
• Prend actuellement des nitrates, de la prostacycline inhalée, du diltiazem à libération immédiate ou prolongée, des inhibiteurs de PDE5 ou des activateurs de sGC pour le traitement de l'hypertension pulmonaire. Les participants utilisant précédemment des médicaments pour traiter l'hypertension artérielle pulmonaire peuvent être inscrits à condition qu'ils aient cessé le traitement pendant au moins 2 semaines avant le début de la période de dépistage
• A participé à une autre étude expérimentale dans les 4 semaines (ou 5 demi-vies, selon la plus grande) avant la visite de pré-étude (dépistage). La fenêtre sera dérivée de la date de la dernière visite dans l'étude précédente
• A un VEMS < 30 % prévu sur la base des tests de la fonction pulmonaire (PFT) lors du dépistage
• Partie 2 uniquement : ne répond pas aux critères de la CHR au départ
• Le participant a une clairance de la créatinine estimée < 60 mL/min sur la base de l'équation de Cockcroft Gault lors de la sélection
• Souffre de claustrophobie et est incapable de subir une tomodensitométrie (TDM)
• A participé à une étude de recherche sur la tomographie par émission de positrons (TEP) ou à une autre étude de recherche impliquant l'administration d'une substance radioactive ou d'un rayonnement ionisant dans les 12 mois précédant la visite de dépistage ou a subi ou prévoit de subir un examen radiologique approfondi au cours de la période avec une charge de rayonnement plus de 10 millisievert (mSv)
• N'accepte pas de suivre les restrictions de tabagisme telles que définies par l'unité de recherche clinique (CRU)
• Consomme plus de 3 verres de boissons alcoolisées
• Consomme des quantités excessives, définies comme plus de 6 portions de café, thé, cola, boissons énergisantes ou autres boissons contenant de la caféine par jour
• Est un consommateur régulier de cannabis, de toute drogue illicite ou a des antécédents d'abus de drogues (y compris d'alcool) dans les 12 mois environ. Les participants doivent avoir un test de dépistage des drogues dans l'urine (UDS) négatif avant la randomisation