MK-5475 у участников с легочной гипертензией, связанной с хронической обструктивной болезнью легких (PH-COPD) (MK-5475-006)

Критерии включения:

• Мужчина или женщина в возрасте от 40 до 80 лет включительно на момент подписания информированного согласия.
• Признание отсутствия невылеченных, клинически значимых проблем со здоровьем из-за других сопутствующих заболеваний на основании анамнеза, физического осмотра, основных показателей жизнедеятельности и электрокардиограмм, выполненных во время скринингового визита(ов)
• Признание отсутствия невылеченных, клинически значимых проблем со здоровьем, связанных с другими сопутствующими заболеваниями, на основании лабораторных тестов на безопасность, проведенных во время скрининговых визитов.
• Участники мужского пола имеют право на участие, если они соглашаются со следующим в течение периода вмешательства и в течение не менее 14 дней, что соответствует времени, необходимому для отмены исследуемого вмешательства (вмешательств) (например, 5 терминальных периодов полувыведения) плюс дополнительные 90 дней (a цикл сперматогенеза) после последней дозы исследуемого вмешательства. Воздерживаться от гетеросексуальных контактов в качестве их предпочтительного и обычного образа жизни (воздерживаться в течение длительного времени и на постоянной основе) и соглашаться оставаться воздержанными или соглашаться использовать противозачаточные средства, если не будет подтверждено наличие азооспермии (вазэктомия или вторичная по медицинским показаниям).
• Участница женского пола имеет право на участие, если она не беременна или не кормит грудью, и применяется по крайней мере одно из следующих условий: она является женщиной с недетородным потенциалом (WONCBP) или является WOCBP и использует высокоэффективный метод контрацепции (с уровень отказов <1% в год) с низкой зависимостью от пользователя или воздержание от гетеросексуальных контактов в качестве предпочтительного и обычного образа жизни (воздержание на долгосрочной и постоянной основе)
• Имеют диагноз хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) от легкой до тяжелой степени в соответствии с диагностическими критериями Глобальной инициативы по хронической обструктивной болезни легких (GOLD) (отношение постбронходилататорного объема форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1)/форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) <0,7)
• Имеет модифицированную оценку одышки Совета медицинских исследований (MMRC) в диапазоне от 1 до 3 при скрининге.
• Быть признанным исследователем клинически стабильным
• Наличие или подозрение на легочную гипертензию группы 3, в частности: ХОБЛ
• Иметь в анамнезе катетеризацию правых отделов сердца (RHC) в течение 3 лет после начала приема исследуемого препарата, демонстрирующую среднее давление в легочной артерии (mPAP) ≥ 25 мм рт.ст. и легочное сосудистое сопротивление (PVR) ≥ 3,75 единиц Вуда или 300 дин/сек/см, или провести эхокардиографию исследователем (или уполномоченным лицом) во время скрининга или в течение 1 года после скрининга, демонстрирующего систолическое давление в легочной артерии ≥ 38 мм рт. ст. (только часть 1) или ≥ 50 мм рт. скорость >3 м/с или значительное увеличение правых отделов сердца и/или снижение функции правых отделов сердца

Критерий исключения:

• Имеет подтипы легочной гипертензии, включая следующие, в соответствии с клинической классификацией Nice 2013. Сюда входит Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ) группы 1: идиопатическая ЛАГ, наследственная ЛАГ, включая рецептор костного морфогенетического белка типа II (BMPR2), киназу-1, подобную рецептору активина А типа II (ALK1), эндоглин, белок, содержащий стерильный альфа-мотив 9 (SMAD9), кавеолин 1 (CAV1), член 3 подсемейства каналов калия с двумя порами (KCNK3) и неизвестно, ЛАГ, индуцированная лекарствами и токсинами, ЛАГ, связанная с заболеванием соединительной ткани, ВИЧ-инфекцией, портальной гипертензией, врожденным пороком сердца заболевания (неустраненные и не требующие лечения или устраненные простые пороки сердца в течение как минимум 1 года после корригирующей операции, без клинически значимого остаточного шунта), шистосомоз, хроническая гемолитическая анемия, персистирующая легочная гипертензия новорожденных (ПЛГН) и легочная веноокклюзионная болезнь (ЛВС) и/или легочный капиллярный гемангиоматоз (ЛКГ); Группа 2 Легочная гипертензия вследствие заболеваний левых отделов сердца, включая систолическую дисфункцию левого желудочка, диастолическую дисфункцию левого желудочка, пороки клапанов, врожденную/приобретенную обструкцию притока/оттока левого сердца и врожденные кардиомиопатии; Группа 3 Легочная гипертензия вследствие заболеваний легких или гипоксии, не связанных с ХОБЛ, включая интерстициальное заболевание легких, другие заболевания легких со смешанным рестриктивным и обструктивным характером, нарушение дыхания во сне (легкое обструктивное апноэ во сне (СОАС) может быть разрешено после консультации со спонсором), альвеолярный гиповентиляционные расстройства. Хроническое пребывание на большой высоте, аномалии развития; Группа 4 Легочная гипертензия, определяемая как хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия [ХТЭЛГ]); и Группа 5 Легочная гипертензия с неясными многофакторными механизмами, включая гематологические нарушения: хроническая гемолитическая анемия, миелопролиферативные заболевания, спленэктомия, системные заболевания: саркоидоз, легочный лангергансоклеточный гистиоцитоз, лимфангиолеймиоматоз, нейрофиброматоз, васкулит, метаболические нарушения: болезнь накопления гликогена, болезнь Гоше, заболевания щитовидной железы и др.: опухолевая обструкция, фиброзирующий медиастинит, хроническая почечная недостаточность, сегментарная легочная гипертензия.
• Имеет в анамнезе клинически значимые эндокринные, желудочно-кишечные, сердечно-сосудистые, гематологические, печеночные (не включая хронический стабильный гепатит В и С), иммунологические, почечные, респираторные (не включая ЛГ-ХОБЛ), мочеполовые или серьезные неврологические (включая инсульт и хронические судороги) ) аномалии или заболевания
• Является психически или юридически недееспособным, имеет значительные эмоциональные проблемы во время визита до исследования (скрининга) или ожидается во время проведения исследования или имеет в анамнезе клинически значимое психическое расстройство за последние 5 лет. Участники, перенесшие ситуационную депрессию, могут быть включены в исследование по усмотрению исследователя.
• Имеет в анамнезе рак (злокачественное новообразование), за исключением адекватно леченной немеланомной карциномы кожи или карциномы in situ шейки матки или других злокачественных новообразований, которые были успешно вылечены при соответствующем последующем наблюдении и, следовательно, маловероятно повторение в течение всего исследования, по мнению исследователем и с согласия Спонсора
• Имеет в анамнезе значительные множественные и/или тяжелые аллергии (например, пищевая, лекарственная, латексная аллергия) или имел анафилактическую реакцию или значительную непереносимость (например, системную аллергическую реакцию) на рецептурные или безрецептурные лекарства или продукты питания
• Имеет положительный результат на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) [острая инфекция] или ВИЧ (допускаются участники с положительным результатом HBsAG, которые демонстрируют низкую вирусную нагрузку (хроническая стабильная инфекция).
• Только часть 2: известна чувствительность к йоду или йодсодержащим продуктам.
• Перенес серьезную операцию, сдал или потерял 1 единицу крови (примерно 500 мл) в течение 4 недель до посещения перед исследованием (скрининг).
• Имеет постоянную или постоянную фибрилляцию предсердий с неконтролируемой частотой желудочков (участники с пароксизмальной фибрилляцией предсердий или контролируемой фибрилляцией предсердий без клинически значимой аритмии могут быть допущены по решению исследователя)
• Имеет в анамнезе комбинированный легочный фиброз и эмфизему (CPFE) или тяжелую буллезную эмфизему. Если анамнеза нет, подтвержденный отрицательный результат компьютерной томографии высокого разрешения (КТВР) для этих состояний должен быть выполнен в течение последних 2 ушей.
• Имеет активную респираторную инфекцию (простуда, грипп, пневмония, острый бронхит) с показателями функции легких (ОФВ1 и/или соотношение ОФВ1/ФЖЕЛ), которые не соответствуют критериям приемлемости
• Имеет физические ограничения, которые мешают участнику эффективно выполнять нагрузочные тесты низкой интенсивности (например, тяжелый артрит тазобедренного или коленного сустава)
• Не может воздержаться от приема или предполагает прием каких-либо лекарств, включая рецептурные и безрецептурные препараты или растительные лекарственные средства, начиная примерно за 2 недели (или 5 периодов полувыведения) до введения начальной дозы исследуемого препарата на протяжении всего исследования (включая интервалы вымывания) между периодами лечения) до визита после исследования. Там могут быть определенные лекарства, которые разрешены
• В настоящее время находится на монотерапии блокаторами кальциевых каналов в качестве специфического лечения легочной гипертензии.
• В настоящее время принимает нитраты, ингаляционный простациклин, дилтиазем немедленного или пролонгированного действия, ингибиторы ФДЭ-5 или активаторы рГЦ для лечения легочной гипертензии. Участники, ранее принимавшие лекарства для лечения легочной артериальной гипертензии, могут быть зачислены при условии, что они не принимали терапию в течение как минимум 2 недель до начала периода скрининга.
• Принимал участие в другом исследовательском исследовании в течение 4 недель (или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что больше) до посещения перед исследованием (скрининг). Окно будет получено из даты последнего посещения в предыдущем исследовании.
• Имеет ОФВ1 < 30% от предсказанного на основе тестов функции легких (PFT) при скрининге
• Только часть 2: не соответствует критериям RHC на исходном уровне
• У участника предполагаемый клиренс креатинина < 60 мл / мин на основе уравнения Кокрофта-Голта при скрининге.
• Страдает клаустрофобией и не может пройти компьютерную томографию (КТ).
• Принимал участие в исследовании с помощью позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) или другом исследовании, включающем введение радиоактивного вещества или ионизирующего излучения в течение 12 месяцев до визита для скрининга, или прошел или планирует пройти обширное рентгенологическое обследование в течение периода с радиационной нагрузкой свыше 10 миллизивертов (мЗв)
• Не соглашается соблюдать ограничения на курение, установленные подразделением клинических исследований (CRU)
• Потребляет более 3 стаканов алкогольных напитков
• Потребляет чрезмерное количество, определяемое как более 6 порций кофе, чая, колы, энергетических напитков или других напитков с кофеином в день.
• Является постоянным потребителем каннабиса, любых запрещенных наркотиков или имеет историю злоупотребления наркотиками (включая алкоголь) в течение примерно 12 месяцев. Перед рандомизацией участники должны пройти отрицательный тест на наркотики в моче (UDS).