MK-5475 em participantes com hipertensão pulmonar associada à doença pulmonar obstrutiva crônica (PH-DPOC) (MK-5475-006)

Critério de inclusão:

• Seja homem ou mulher, de 40 a 80 anos de idade inclusive no momento da assinatura do consentimento informado.
• Ser considerado como não tendo nenhum problema de saúde clinicamente significativo não tratado de outras comorbidades com base no histórico médico, exame físico, sinais vitais e eletrocardiogramas realizados na(s) visita(s) de triagem
• Ser considerado como não tendo nenhum problema de saúde clinicamente significativo não tratado de outras comorbidades com base em testes laboratoriais de segurança realizados na(s) visita(s) de triagem
• Os participantes do sexo masculino são elegíveis para participar se concordarem com o seguinte durante o período de intervenção e por pelo menos 14 dias, correspondendo ao tempo necessário para eliminar a(s) intervenção(ões) do estudo (por exemplo, 5 meias-vidas terminais) mais 90 dias adicionais (uma ciclo de espermatogênese) após a última dose da intervenção do estudo. Estar abstinente de relações heterossexuais como seu estilo de vida preferido e habitual (abstinente a longo prazo e persistente) e concordar em permanecer abstinente ou concordar em usar contracepção, a menos que seja confirmado como azoospérmico (vasectomizado ou secundário a causa médica
• Uma participante do sexo feminino é elegível para participar se não estiver grávida ou amamentando e pelo menos uma das seguintes condições se aplicar: Ela é uma mulher sem potencial para engravidar (WONCBP) ou é uma WOCBP e usa um método contraceptivo altamente eficaz (com uma taxa de falha <1% ao ano), com baixa dependência do usuário ou abstinência de relações sexuais heterossexuais como seu estilo de vida preferido e habitual (abstinência a longo prazo e persistente)
• Foram diagnosticados com Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC) leve a grave de acordo com os critérios de diagnóstico da Iniciativa Global para Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (GOLD) (relação volume expiratório forçado pós-broncodilatador em 1 segundo (FEV1)/capacidade vital forçada (CVF) < 0,7)
• Tem pontuação de dispneia do Conselho de Pesquisa Médica Modificada (MMRC) na faixa de 1 a 3 na triagem
• Ser considerado clinicamente estável pelo investigador
• Ser ou ter suspeita de Hipertensão Pulmonar Grupo 3 em particular: DPOC
• Ter um histórico de cateterismo cardíaco direito (RHC) dentro de 3 anos após o início da medicação do estudo demonstrando pressão arterial pulmonar média (mPAP) ≥ 25 mmHg e resistência vascular pulmonar (RPV) ≥ 3,75 unidades Woods ou 300 dines/seg/cm ou realizar um ecocardiograma pelo investigador (ou pessoa designada) na triagem ou dentro de 1 ano após a triagem demonstrando pressão sistólica da artéria pulmonar ≥ 38 mmHg (somente Parte 1) ou ≥ 50 mmHg (somente Parte 2) em conjunto com um ou mais dos seguintes: regurgitação tricúspide velocidade > 3 m/s ou aumento significativo do coração direito e/ou redução da função cardíaca direita

Critério de exclusão:

• Tem subtipos de hipertensão pulmonar, incluindo os seguintes, de acordo com a classificação clínica de Nice 2013. Isso inclui Grupo 1 Hipertensão arterial pulmonar (HAP): HAP idiopática, HAP hereditária incluindo receptor de proteína morfogenética óssea tipo II (BMPR2), receptor de ativina A tipo II quinase-1 (ALK1), endoglina, proteína contendo domínio de motivo alfa estéril 9 (SMAD9), caveolina 1 (CAV1), canal de dois poros de potássio membro da subfamília K 3 (KCNK3) e desconhecido, HAP induzida por drogas e toxinas, HAP associada a doença do tecido conjuntivo, infecção por HIV, hipertensão portal, coração congênito doença (não reparada e sem necessidade de reparo ou defeitos cardíacos simples reparados pelo menos 1 ano após a cirurgia corretiva, sem shunt residual clinicamente significativo), esquistossomose, anemia hemolítica crônica, hipertensão pulmonar persistente do recém-nascido (HPPRN) e doença veno-oclusiva pulmonar (PVOD) e ou hemangiomatose capilar pulmonar (PCH); Grupo 2 Hipertensão pulmonar devido a doenças do coração esquerdo, incluindo disfunção sistólica do ventrículo esquerdo, disfunção diastólica do ventrículo esquerdo, doença valvular, obstrução congênita/adquirida da via de entrada/saída do coração esquerdo e cardiomiopatias congênitas; Grupo 3 Hipertensão pulmonar devido a doenças pulmonares ou hipóxia não associada à DPOC, incluindo doença pulmonar intersticial, outras doenças pulmonares com padrão misto restritivo e obstrutivo, distúrbios respiratórios do sono (apneia obstrutiva do sono leve (OSA) pode ser permitida com consulta do patrocinador), alveolar distúrbios de hipoventilação. Exposição crônica a grandes altitudes, Anormalidades de desenvolvimento; Grupo 4 Hipertensão pulmonar definida como hipertensão pulmonar tromboembólica crônica [CTEPH]); e Grupo 5 Hipertensão Pulmonar com mecanismos multifatoriais pouco claros, incluindo Distúrbios hematológicos: anemia hemolítica crônica, distúrbios mieloproliferativos, Esplenectomia, Distúrbios sistêmicos: sarcoidose, histiocitose pulmonar de células de Langerhans, linfangioleimiomatose, neurofibromatose, vasculite, Distúrbios metabólicos: doença de armazenamento de glicogênio, doença de Gaucher, distúrbios da tireoide , e Outros: obstrução tumoral, mediastinite fibrosante, insuficiência renal crônica, hipertensão pulmonar segmentar.
• Tem um histórico clinicamente significativo de doenças endócrinas, gastrointestinais, cardiovasculares, hematológicas, hepáticas (não incluindo hepatite B e C crônica estável), imunológicas, renais, respiratórias (não incluindo HP-DPOC), geniturinárias ou neurológicas graves (incluindo acidente vascular cerebral e convulsões crônicas). ) anormalidades ou doenças
• Está mentalmente ou legalmente incapacitado, tem problemas emocionais significativos no momento da visita pré-estudo (triagem) ou esperado durante a condução do estudo ou tem um histórico de transtorno psiquiátrico clinicamente significativo nos últimos 5 anos. Os participantes que tiveram depressão situacional podem ser incluídos no estudo a critério do investigador
• Tem um histórico de câncer (malignidade), exceto carcinoma de pele não melanomatoso adequadamente tratado ou carcinoma in situ do colo do útero ou outras malignidades que foram tratadas com sucesso com acompanhamento adequado e, portanto, improvável de recorrer durante o estudo, na opinião do investigador e com o consentimento do Patrocinador
• Tem histórico de alergias múltiplas e/ou graves significativas (por exemplo, alergia alimentar, medicamentosa, látex) ou teve uma reação anafilática ou intolerância significativa (ou seja, reação alérgica sistêmica) a medicamentos ou alimentos prescritos ou não prescritos
• É positivo para antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) [infecção aguda] ou HIV (participantes com HBsAG positivo que demonstram baixa carga viral (infecção crônica estável) são permitidos.
• Parte 2 somente: Tem sensibilidade conhecida a iodo ou produtos contendo iodo
• Teve uma grande cirurgia, doou ou perdeu 1 unidade de sangue (aproximadamente 500 mL) dentro de 4 semanas antes da consulta pré-estudo (triagem).
• Tem fibrilação atrial persistente ou permanente com frequência ventricular descontrolada (participantes com fibrilação atrial paroxística ou fibrilação atrial controlada sem arritmia clinicamente significativa podem ser permitidos de acordo com o julgamento do investigador)
• Tem história de fibrose pulmonar combinada e enfisema (CPFE) ou enfisema bolhoso grave. Se não houver histórico, uma tomografia computadorizada de alta resolução (TCAR) negativa confirmada para essas condições precisa ter sido realizada nos últimos 2 ouvidos.
• Tem uma infecção respiratória ativa (resfriado comum, gripe, pneumonia, bronquite aguda) com valores de função pulmonar (VEF1 e/ou relação VEF1/CVF) que não atendem à faixa de elegibilidade
• Tem uma limitação física que irá inibir o participante de realizar efetivamente o teste de exercício de baixa intensidade (por exemplo, artrite grave do quadril ou joelho)
• É incapaz de abster-se ou antecipar o uso de qualquer medicamento, incluindo medicamentos prescritos e não prescritos ou remédios fitoterápicos começando aproximadamente 2 semanas (ou 5 meias-vidas) antes da administração da dose inicial do medicamento do estudo, durante o estudo (incluindo intervalos de washout entre os períodos de tratamento), até a visita pós-estudo. Pode haver certos medicamentos que são permitidos
• Está atualmente em monoterapia com bloqueadores dos canais de cálcio como tratamento específico para hipertensão pulmonar
• Atualmente está tomando nitratos, prostaciclina inalatória, diltiazem de liberação imediata ou prolongada, inibidores de PDE5 ou ativadores de sGC para tratamento de hipertensão pulmonar. Os participantes que já usaram medicamentos para tratar a hipertensão arterial pulmonar podem ser inscritos desde que estejam sem terapia por pelo menos 2 semanas antes do início do período de triagem
• Participou de outro estudo investigativo dentro de 4 semanas (ou 5 meias-vidas, o que for maior) antes da visita pré-estudo (triagem). A janela será derivada da data da última visita no estudo anterior
• Tem VEF1 < 30% previsto com base nos testes de função pulmonar (PFTs) na triagem
• Parte 2 apenas: Não atende aos critérios de RHC na linha de base
• O participante tem uma depuração de creatinina estimada de < 60 mL/min com base na equação de Cockcroft Gault na triagem
• Sofre de claustrofobia e é incapaz de se submeter a uma tomografia computadorizada (TC)
• Participou de um estudo de pesquisa de tomografia por emissão de pósitrons (PET) ou outro estudo de pesquisa envolvendo a administração de uma substância radioativa ou radiação ionizante nos 12 meses anteriores à visita de triagem ou foi submetido ou planeja fazer um exame radiológico extenso dentro do período com uma carga de radiação acima de 10 milisievert (mSv)
• Não concorda em seguir as restrições ao fumo definidas pela unidade de pesquisa clínica (CRU)
• Consome mais de 3 copos de bebidas alcoólicas
• Consome quantidades excessivas, definidas como mais de 6 porções de café, chá, cola, bebidas energéticas ou outras bebidas com cafeína por dia
• É um usuário regular de cannabis, quaisquer drogas ilícitas ou tem um histórico de abuso de drogas (incluindo álcool) dentro de aproximadamente 12 meses. Os participantes devem ter uma triagem de drogas na urina negativa (UDS) antes da randomização