MK-5475 hos deltakere med pulmonal hypertensjon assosiert med kronisk obstruktiv lungesykdom (PH-KOLS) (MK-5475-006)

Inklusjonskriterier:

• Er mann eller kvinne, fra 40 til 80 år inkludert på tidspunktet for undertegning av informert samtykke.
• Bedømmes å ikke ha ubehandlet, klinisk signifikant helseproblem fra andre komorbiditeter basert på sykehistorie, fysisk undersøkelse, vitale tegn og elektrokardiogrammer utført ved screeningbesøket(e)
• Bedømmes å ikke ha ubehandlet, klinisk signifikant helseproblem fra andre komorbiditeter basert på laboratoriesikkerhetstester utført ved screeningbesøket(e)
• Mannlige deltakere er kvalifisert til å delta hvis de godtar følgende i løpet av intervensjonsperioden og i minst 14 dager, tilsvarende tid som trengs for å eliminere studieintervensjon(er) (f.eks. 5 terminale halveringstider) pluss ytterligere 90 dager (a spermatogenesesyklus) etter den siste dosen med studieintervensjon. Være avholdende fra heteroseksuelle samleie som deres foretrukne og vanlige livsstil (avholdende på langsiktig og vedvarende basis) og godta å forbli avholdende eller godta å bruke prevensjon med mindre det er bekreftet å være azoospermisk (vasektomisert eller sekundært til medisinsk årsak
• En kvinnelig deltaker er kvalifisert til å delta hvis hun ikke er gravid eller ammer, og minst ett av følgende forhold gjelder: Hun er en kvinne i ikke-fertil alder (WONCBP) eller er en WOCBP og bruker en prevensjonsmetode som er svært effektiv (med en feilrate på <1 % per år), med lav brukeravhengighet, eller være avholdende fra heteroseksuelt samleie som deres foretrukne og vanlige livsstil (avholdende på langsiktig og vedvarende basis)
• Har blitt diagnostisert med mild til alvorlig kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS) i henhold til Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) diagnostiske kriterier (postbronkodilatator tvungen ekspiratorisk volum på 1 sekund (FEV1)/ tvungen vital kapasitet (FVC) ratio < 0,7)
• Har modifisert Medical Research Council (MMRC) Dyspné-score i området 1 til 3 ved screening
• Bli ansett som klinisk stabil av etterforskeren
• Har eller har mistanke om pulmonal hypertensjon spesielt gruppe 3: KOLS
• Ha en historie med kateterisering av høyre hjerte (RHC) innen 3 år etter oppstart av studiemedisin som viser gjennomsnittlig lungearterietrykk (mPAP) ≥ 25 mmHg og pulmonal vaskulær motstand (PVR) ≥ 3,75 Woods-enheter eller 300 dyn/sek/cm eller få utført et ekkokardiogram av etterforskeren (eller passende utpekt) ved screening eller innen 1 år etter screening som viser systolisk trykk i lungearterien ≥ 38 mmHg (kun del 1) eller ≥ 50 mmHg (kun del 2) i forbindelse med ett eller flere av følgende: trikuspidal oppstøt hastighet >3 m/s eller betydelig høyre hjerteforstørrelse og/eller redusert høyre hjertefunksjon

Ekskluderingskriterier:

• Har pulmonal hypertensjon undertyper inkludert følgende i henhold til Nice 2013 klinisk klassifisering. Dette inkluderer gruppe 1 pulmonal arteriell hypertensjon (PAH): Idiopatisk PAH, arvelig PAH inkludert benmorfogenetisk proteinreseptor type II (BMPR2), Activin A-reseptor type II-lignende kinase-1 (ALK1), endoglin, Sterilt alfa-motiv domene-inneholdende protein 9 (SMAD9), caveolin 1 (CAV1), kalium to-pore-domene kanal underfamilie K-medlem 3 (KCNK3) og ukjent, Legemiddel- og toksinindusert PAH, PAH assosiert med bindevevssykdom, HIV-infeksjon, Portal hypertensjon, Kongenitalt hjerte sykdom (ureparert og som ikke krever reparasjon eller reparert enkle hjertedefekter minst 1 år etter korrigerende kirurgi, uten klinisk signifikant gjenværende shunt), Schistosomiasis, Kronisk hemolytisk anemi, Vedvarende pulmonal hypertensjon hos nyfødte (PPHN) og lungeveno-okklusiv sykdom (PVOD) og eller pulmonal kapillær hemangiomatose (PCH); Gruppe 2 Pulmonal hypertensjon på grunn av venstre hjertesykdom, inkludert venstre ventrikkel systolisk dysfunksjon, venstre ventrikkel diastolisk dysfunksjon, valvulær sykdom, medfødt/ervervet venstre hjerte innstrømning/utløpsvei obstruksjon og medfødte kardiomyopatier; Gruppe 3 Lungehypertensjon på grunn av lungesykdommer eller hypoksi som ikke er assosiert med KOLS, inkludert interstitiell lungesykdom, Andre lungesykdommer med blandet restriktiv og obstruktiv mønster, Søvnforstyrrelse (mild obstruktiv søvnapné (OSA) kan tillates med sponsorkonsultasjon), Alveolar hypoventilasjonsforstyrrelser. Kronisk eksponering for stor høyde, utviklingsavvik; Gruppe 4 Pulmonal hypertensjon definert som kronisk tromboembolisk pulmonal hypertensjon [CTEPH]); og gruppe 5 pulmonal hypertensjon med uklare multifaktorielle mekanismer, inkludert hematologiske lidelser: kronisk hemolytisk anemi, myeloproliferative lidelser, splenektomi, systemiske lidelser: sarkoidose, pulmonal Langerhans-cellehistiocytose, lymfangioleimyomatose, Gaucheroid sykdom, nevrofibromatose, vaskulær sykdom, nevrofibromatose, vaskulær sykdom: , og andre: tumoral obstruksjon, fibroserende mediastinitt, kronisk nyresvikt, segmentell pulmonal hypertensjon.
• Har en historie med klinisk signifikant endokrin, gastrointestinal, kardiovaskulær, hematologisk, hepatisk (ikke inkludert kronisk stabil Hep B og C), immunologisk, renal, respiratorisk (ikke inkludert PH-KOLS), genitourinær eller større nevrologiske (inkludert hjerneslag og kroniske anfall) ) abnormiteter eller sykdommer
• Er mentalt eller juridisk ufør, har betydelige følelsesmessige problemer på tidspunktet for forstudiebesøk (screening) eller forventet under gjennomføringen av studien eller har en historie med klinisk signifikant psykiatrisk lidelse de siste 5 årene. Deltakere som har hatt situasjonsbestemt depresjon kan bli registrert i studien etter etterforskerens skjønn
• Har en historie med kreft (malignitet) bortsett fra tilstrekkelig behandlet ikke-melanomatøst hudkarsinom eller karsinom in situ i livmorhalsen eller andre ondartede sykdommer som har blitt vellykket behandlet med passende oppfølging og derfor usannsynlig vil gjenta seg i løpet av studien, etter oppfatning av etterforsker og med sponsorens samtykke
• Har en historie med betydelige multiple og/eller alvorlige allergier (f.eks. mat, legemidler, lateksallergi), eller har hatt en anafylaktisk reaksjon eller betydelig intoleranse (dvs. systemisk allergisk reaksjon) mot reseptbelagte eller reseptfrie legemidler eller mat
• Er positiv for hepatitt B overflateantigen (HBsAg) [akutt infeksjon] eller HIV (deltakere med positiv HBsAG som viser lav virusmengde (kronisk stabil infeksjon) er tillatt.
• Kun del 2: Har kjent følsomhet for jod eller jodholdige produkter
• Hadde større kirurgi, donerte eller mistet 1 enhet blod (omtrent 500 ml) innen 4 uker før forstudiet (screening) besøket.
• Har vedvarende eller permanent atrieflimmer med ukontrollert ventrikkelfrekvens (deltakere med paroksysmal atrieflimmer eller kontrollert atrieflimmer uten klinisk signifikant arytmi kan tillates etter vurdering av etterforskeren)
• Har en historie med kombinert lungefibrose og emfysem (CPFE) eller alvorlig bulløs emfysem. Hvis ingen historie, må en bekreftet negativ høyoppløselig datatomografisk skanning (HRCT) for disse tilstandene ha blitt utført innen de siste 2 ørene.
• Har en aktiv luftveisinfeksjon (forkjølelse, influensa, lungebetennelse, akutt bronkitt) med lungefunksjonsverdier (FEV1 og/eller FEV1/FVC-forhold) som ikke oppfyller kvalifikasjonsområdet
• Har en fysisk begrensning som vil hindre deltakeren i å effektivt utføre treningstesting med lav intensitet (f.eks. alvorlig leddgikt i hofte eller kne)
• Er ikke i stand til å avstå fra eller forutse bruk av noen medisiner, inkludert reseptbelagte og reseptfrie legemidler eller urtemedisiner som begynner ca. 2 uker (eller 5 halveringstider) før administrering av den første dosen av studiemedikamentet, gjennom hele studien (inkludert utvaskingsintervaller mellom behandlingsperioder), frem til poststudiebesøket. Det kan være visse medisiner som er tillatt
• Er for tiden på monoterapi kalsiumkanalblokkere som en spesifikk behandling for pulmonal hypertensjon
• Tar for tiden nitrater, inhalert prostacyklin, diltiazem med umiddelbar eller utvidet frigivelse, PDE5-hemmere eller sGC-aktivatorer for behandling av pulmonal hypertensjon. Deltakere som tidligere har brukt medisiner for å behandle pulmonal arteriell hypertensjon kan bli registrert forutsatt at de har vært uten behandling i minst 2 uker før starten av screeningsperioden
• Har deltatt i en annen undersøkelsesstudie innen 4 uker (eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er størst) før prestudiet (screening) besøket. Vinduet vil bli utledet fra datoen for siste besøk i forrige studie
• Har FEV1 < 30 % spådd basert på lungefunksjonstester (PFT) ved screening
• Kun del 2: Oppfyller ikke RHC-kriteriene ved baseline
• Deltakeren har en estimert kreatininclearance på < 60 ml/min basert på Cockcroft Gault-ligningen ved screening
• Lider av klaustrofobi og er ikke i stand til å gjennomgå en datastyrt tomografi (CT) skanning
• Har deltatt i en positronemisjonstomografi (PET) forskningsstudie eller annen forskningsstudie som involverer administrering av et radioaktivt stoff eller ioniserende stråling innen 12 måneder før screeningbesøket eller har gjennomgått eller planlegger å ha omfattende radiologisk undersøkelse innenfor perioden med strålebelastning over 10 millisievert (mSv)
• Godtar ikke å følge røykerestriksjonene som definert av den kliniske forskningsenheten (CRU)
• Bruker mer enn 3 glass alkoholholdig drikke
• Inntar for store mengder, definert som mer enn 6 porsjoner kaffe, te, cola, energidrikker eller andre koffeinholdige drikker per dag
• Er en vanlig bruker av cannabis, ulovlige stoffer eller har en historie med narkotika (inkludert alkohol) misbruk innen ca. 12 måneder. Deltakerne må ha en negativ undersøkelse av urinmedisin (UDS) før randomisering