MK-5475 nei partecipanti con ipertensione polmonare associata a broncopneumopatia cronica ostruttiva (PH-BPCO) (MK-5475-006)

Criterio di inclusione:

• È maschio o femmina, dai 40 agli 80 anni compresi al momento della firma del consenso informato.
• Essere giudicato privo di problemi di salute non trattati e clinicamente significativi derivanti da altre comorbilità sulla base di anamnesi, esame fisico, segni vitali ed elettrocardiogrammi eseguiti durante le visite di screening
• Essere giudicato privo di problemi di salute non trattati e clinicamente significativi derivanti da altre comorbidità sulla base dei test di sicurezza di laboratorio eseguiti durante le visite di screening
• I partecipanti di sesso maschile sono idonei a partecipare se accettano quanto segue durante il periodo di intervento e per almeno 14 giorni, corrispondente al tempo necessario per eliminare gli interventi dello studio (ad esempio, 5 emivite terminali) più altri 90 giorni (un ciclo della spermatogenesi) dopo l'ultima dose dell'intervento dello studio. Essere astinenti dai rapporti eterosessuali come stile di vita preferito e abituale (astinenza a lungo termine e persistente) e accettare di rimanere astinenti o accettare di usare la contraccezione a meno che non si confermi di essere azoospermici (vasectomizzati o secondari a causa medica
• Una partecipante di sesso femminile è idonea a partecipare se non è incinta o non sta allattando e si applica almeno una delle seguenti condizioni: È una donna potenzialmente non fertile (WONCBP) o è una WOCBP e utilizza un metodo contraccettivo altamente efficace (con un tasso di fallimento <1% all'anno), con bassa dipendenza dall'utente, o astenersi dai rapporti eterosessuali come stile di vita preferito e abituale (astinenza a lungo termine e persistente)
• È stata diagnosticata una broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) da lieve a grave secondo i criteri diagnostici della Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) (volume espiratorio forzato postbroncodilatatore in 1 secondo (FEV1)/capacità vitale forzata (FVC) rapporto < 0,7)
• Ha modificato il punteggio di dispnea del Medical Research Council (MMRC) nell'intervallo da 1 a 3 allo screening
• Essere considerato clinicamente stabile dallo sperimentatore
• Essere o sospettare un'ipertensione polmonare di gruppo 3 in particolare: BPCO
• Avere una storia di cateterizzazione del cuore destro (RHC) entro 3 anni dall'inizio del farmaco in studio che dimostri una pressione arteriosa polmonare media (mPAP) ≥ 25 mmHg e resistenza vascolare polmonare (PVR) ≥ 3,75 unità Woods o 300 dyne/sec/cm o eseguire un ecocardiogramma dallo sperimentatore (o da un designato appropriato) allo screening o entro 1 anno dallo screening che dimostri una pressione sistolica dell'arteria polmonare ≥ 38 mmHg (solo Parte 1) o ≥ 50 mmHg (solo Parte 2) in combinazione con uno o più dei seguenti: rigurgito tricuspidale velocità >3 m/s o significativo ingrossamento del cuore destro e/o ridotta funzionalità del cuore destro

Criteri di esclusione:

• Ha sottotipi di ipertensione polmonare inclusi i seguenti secondo la classificazione clinica di Nice 2013. Ciò include l'ipertensione arteriosa polmonare (PAH) di gruppo 1: PAH idiopatica, PAH ereditaria incluso il recettore della proteina morfogenetica ossea di tipo II (BMPR2), recettore dell'attivina A di tipo II-like chinasi-1 (ALK1), endoglin, proteina contenente il dominio del motivo alfa sterile 9 (SMAD9), caveolina 1 (CAV1), sottofamiglia K del canale a due pori del potassio membro 3 (KCNK3) e sconosciuto, PAH indotta da farmaci e tossine, PAH associata a malattia del tessuto connettivo, infezione da HIV, ipertensione portale, cuore congenito (difetti cardiaci semplici non riparati e che non richiedono riparazione o riparati da almeno 1 anno dopo intervento chirurgico correttivo, senza shunt residuo clinicamente significativo), schistosomiasi, anemia emolitica cronica, ipertensione polmonare persistente del neonato (PPHN) e malattia veno-occlusiva polmonare (PVOD) e/o emangiomatosi capillare polmonare (PCH); Gruppo 2 Ipertensione polmonare dovuta a malattie del cuore sinistro inclusa disfunzione sistolica del ventricolo sinistro, disfunzione diastolica del ventricolo sinistro, malattia valvolare, ostruzione congenita/acquisita del tratto di afflusso/deflusso del cuore sinistro e cardiomiopatie congenite; Gruppo 3 Ipertensione polmonare dovuta a malattie polmonari o ipossia non associata a BPCO inclusa Malattia polmonare interstiziale Altre malattie polmonari con pattern misto restrittivo e ostruttivo Disturbi respiratori del sonno (lieve apnea ostruttiva del sonno (OSA) può essere consentita previa consultazione del disturbi dell'ipoventilazione. Esposizione cronica ad alta quota, anomalie dello sviluppo; Gruppo 4 Ipertensione polmonare definita come ipertensione polmonare tromboembolica cronica [CTEPH]); e Ipertensione polmonare del gruppo 5 con meccanismi multifattoriali poco chiari, tra cui disturbi ematologici: anemia emolitica cronica, disturbi mieloproliferativi, splenectomia, disturbi sistemici: sarcoidosi, istiocitosi polmonare a cellule di Langerhans, linfangioleimiomatosi, neurofibromatosi, vasculite, disturbi metabolici: malattia da accumulo di glicogeno, malattia di Gaucher, disturbi della tiroide e altri: ostruzione tumorale, mediastinite fibrosante, insufficienza renale cronica, ipertensione polmonare segmentaria.
• Ha una storia clinicamente significativa di malattie endocrine, gastrointestinali, cardiovascolari, ematologiche, epatiche (esclusa l'epatite B e C cronica stabile), immunologica, renale, respiratoria (esclusa PH-BPCO), genitourinaria o neurologica maggiore (inclusi ictus e convulsioni croniche) ) anomalie o malattie
• È mentalmente o legalmente incapace, ha problemi emotivi significativi al momento della visita pre-studio (screening) o previsto durante la conduzione dello studio o ha una storia di disturbo psichiatrico clinicamente significativo degli ultimi 5 anni. I partecipanti che hanno avuto depressione situazionale possono essere arruolati nello studio a discrezione dello sperimentatore
• Ha una storia di cancro (malignità) ad eccezione di carcinoma cutaneo non melanomatoso adeguatamente trattato o carcinoma in situ della cervice o altri tumori maligni che sono stati trattati con successo con un follow-up appropriato e quindi è improbabile che si ripresentino per la durata dello studio, secondo il parere del ricercatore e con l'accordo del promotore
• Ha una storia di allergie multiple e/o gravi significative (p. es., allergia al cibo, ai farmaci, al lattice), o ha avuto una reazione anafilattica o una significativa intollerabilità (cioè, reazione allergica sistemica) a farmaci o alimenti soggetti a prescrizione o senza prescrizione medica
• È positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) [infezione acuta] o HIV (sono ammessi i partecipanti con HBsAG positivo che dimostrano una bassa carica virale (infezione cronica stabile).
• Solo parte 2: ha una sensibilità nota allo iodio o ai prodotti contenenti iodio
• - Ha subito un intervento chirurgico importante, ha donato o perso 1 unità di sangue (circa 500 ml) entro 4 settimane prima della visita pre-studio (screening).
• Ha fibrillazione atriale persistente o permanente con frequenza ventricolare incontrollata (i partecipanti con fibrillazione atriale parossistica o fibrillazione atriale controllata senza aritmia clinicamente significativa possono essere ammessi secondo il giudizio dello sperimentatore)
• Ha una storia di fibrosi polmonare combinata ed enfisema (CPFE) o grave enfisema bolloso. In assenza di anamnesi, deve essere stata eseguita una tomografia computerizzata ad alta risoluzione (HRCT) negativa confermata per queste condizioni nelle ultime 2 orecchie.
• Ha un'infezione respiratoria attiva (raffreddore comune, influenza, polmonite, bronchite acuta) con valori di funzionalità polmonare (FEV1 e/o rapporto FEV1/FVC) che non soddisfano l'intervallo di ammissibilità
• Ha una limitazione fisica che inibirà il partecipante a eseguire efficacemente test da sforzo a bassa intensità (ad es. grave artrite dell'anca o del ginocchio)
• Non è in grado di astenersi o anticipare l'uso di qualsiasi farmaco, inclusi farmaci con e senza prescrizione medica o rimedi erboristici a partire da circa 2 settimane (o 5 emivite) prima della somministrazione della dose iniziale del farmaco in studio, durante lo studio (compresi gli intervalli di sospensione tra i periodi di trattamento), fino alla visita post-studio. Potrebbero esserci alcuni farmaci consentiti
• Attualmente è in monoterapia con calcio-antagonisti come trattamento specifico per l'ipertensione polmonare
• Attualmente sta assumendo nitrati, prostaciclina per via inalatoria, diltiazem a rilascio immediato o prolungato, inibitori della PDE5 o attivatori di sGC per il trattamento dell'ipertensione polmonare. I partecipanti che in precedenza utilizzavano farmaci per il trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare possono essere arruolati a condizione che siano stati sospesi dalla terapia per almeno 2 settimane prima dell'inizio del periodo di screening
• - Ha partecipato a un altro studio sperimentale entro 4 settimane (o 5 emivite, a seconda di quale sia maggiore) prima della visita pre-studio (screening). La finestra sarà derivata dalla data dell'ultima visita nello studio precedente
• Ha FEV1 < 30% previsto sulla base dei test di funzionalità polmonare (PFT) allo screening
• Solo parte 2: non soddisfa i criteri RHC al basale
• Il partecipante ha una clearance della creatinina stimata <60 ml/min sulla base dell'equazione di Cockcroft Gault allo screening
• Soffre di claustrofobia e non è in grado di sottoporsi a una tomografia computerizzata (TC).
• Ha partecipato a uno studio di ricerca sulla tomografia a emissione di positroni (PET) o altro studio di ricerca che prevede la somministrazione di una sostanza radioattiva o radiazioni ionizzanti nei 12 mesi precedenti la visita di screening o si è sottoposto o prevede di sottoporsi a un esame radiologico approfondito nel periodo con carico di radiazioni oltre 10 millisievert (mSv)
• Non accetta di seguire le restrizioni al fumo definite dall'unità di ricerca clinica (CRU)
• Consuma più di 3 bicchieri di bevande alcoliche
• Consuma quantità eccessive, definite come superiori a 6 porzioni di caffè, tè, cola, bevande energetiche o altre bevande contenenti caffeina al giorno
• È un consumatore abituale di cannabis, droghe illecite o ha una storia di abuso di droghe (compreso l'alcol) entro circa 12 mesi. I partecipanti devono avere uno screening antidroga sulle urine negativo (UDS) prima della randomizzazione