MK-5475 bij deelnemers met pulmonale hypertensie geassocieerd met chronische obstructieve longziekte (PH-COPD) (MK-5475-006)

Inclusiecriteria:

• Is man of vrouw, van 40 tot en met 80 jaar oud op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming.
• Er wordt geoordeeld dat er geen onbehandeld, klinisch significant gezondheidsprobleem is door andere comorbiditeiten op basis van medische voorgeschiedenis, lichamelijk onderzoek, vitale functies en elektrocardiogrammen uitgevoerd tijdens de screeningbezoek(en)
• Er wordt geoordeeld dat er geen onbehandeld, klinisch significant gezondheidsprobleem is door andere comorbiditeiten op basis van laboratoriumveiligheidstests die zijn uitgevoerd tijdens de screeningbezoek(en)
• Mannelijke deelnemers komen in aanmerking voor deelname als ze akkoord gaan met het volgende tijdens de interventieperiode en gedurende ten minste 14 dagen, overeenkomend met de tijd die nodig is om de studie-interventie(s) te elimineren (bijv. 5 terminale halfwaardetijden) plus nog eens 90 dagen (a spermatogenesecyclus) na de laatste dosis onderzoeksinterventie. Zich onthouden van heteroseksuele omgang als hun favoriete en gebruikelijke levensstijl (onthouding op lange termijn en aanhoudende basis) en stemt ermee in om onthouding te blijven of stemt ermee in om anticonceptie te gebruiken, tenzij bevestigd wordt dat het azoöspermisch is (vasectomie of secundair aan medische oorzaak).
• Een vrouwelijke deelnemer komt in aanmerking voor deelname als ze niet zwanger is of borstvoeding geeft, en ten minste een van de volgende voorwaarden van toepassing is: Ze is een vrouw die niet zwanger kan worden (WONCBP) of is een WOCBP en gebruikt een anticonceptiemethode die zeer effectief is (met een uitvalpercentage van <1% per jaar), met een lage afhankelijkheid van gebruikers, of zich onthouden van heteroseksuele omgang als hun favoriete en gebruikelijke levensstijl (abstinent op een langdurige en aanhoudende basis)
• Gediagnosticeerd zijn met milde tot ernstige chronische obstructieve longziekte (COPD) volgens de diagnostische criteria van het Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) (verhouding geforceerd expiratoir volume in 1 seconde (FEV1)/geforceerde vitale capaciteit (FVC) na bronchodilatator < 0,7)
• Heeft bij screening een gemodificeerde dyspnoescore van de Medical Research Council (MMRC) in het bereik van 1 tot 3
• Door de onderzoeker als klinisch stabiel worden beschouwd
• U heeft of vermoedt Pulmonale Hypertensie Groep 3 in het bijzonder: COPD
• Een voorgeschiedenis hebben van rechterhartkatheterisatie (RHC) binnen 3 jaar na het starten van de studiemedicatie die een gemiddelde pulmonale arteriedruk (mPAP) ≥ 25 mmHg en pulmonale vasculaire weerstand (PVR) ≥ 3,75 Woods-eenheden of 300 dynes/sec/cm laat zien of een echocardiogram laten uitvoeren door de onderzoeker (of aangewezen persoon) bij screening of binnen 1 jaar na screening waarbij een systolische druk van de longslagader wordt aangetoond ≥ 38 mmHg (alleen deel 1) of ≥ 50 mmHg (alleen deel 2) in combinatie met een of meer van de volgende: tricuspidalisregurgitatie snelheid >3 m/s of significante vergroting van het rechterhart en/of verminderde rechterhartfunctie

Uitsluitingscriteria:

• Heeft pulmonale hypertensie-subtypen, waaronder de volgende volgens de klinische classificatie van Nice 2013. Dit omvat groep 1 pulmonale arteriële hypertensie (PAH): idiopathische PAH, erfelijke PAH inclusief botmorfogenetische eiwitreceptor type II (BMPR2), Activine A-receptor type II-achtige kinase-1 (ALK1), endoglin, steriel alfamotiefdomein-bevattend eiwit 9 (SMAD9), caveoline 1 (CAV1), kaliumkanaal met twee poriën, subfamilie K-lid 3 (KCNK3) en onbekend, door geneesmiddelen en toxines geïnduceerde PAH, PAH geassocieerd met bindweefselziekte, hiv-infectie, portale hypertensie, aangeboren hart ziekte (niet-gerepareerd en geen reparatie nodig of gerepareerde eenvoudige hartafwijkingen ten minste 1 jaar status na corrigerende operatie, zonder klinisch significante residuele shunt), schistosomiasis, chronische hemolytische anemie, aanhoudende pulmonale hypertensie van de pasgeborene (PPHN) en pulmonale veno-occlusieve ziekte (PVOD) en/of pulmonale capillaire hemangiomatose (PCH); Groep 2 pulmonale hypertensie als gevolg van linkerhartaandoeningen, waaronder linkerventrikelsystolische disfunctie, linkerventrikeldiastolische disfunctie, klepaandoening, congenitale/verworven linkerhartinstroom/uitstroomkanaalobstructie en congenitale cardiomyopathieën; Groep 3 Pulmonale hypertensie als gevolg van longziekten of hypoxie die niet geassocieerd zijn met COPD, waaronder interstitiële longziekte, andere longziekten met een gemengd restrictief en obstructief patroon, slaapstoornissen in de ademhaling (milde obstructieve slaapapneu (OSA) kan worden toegestaan ​​na overleg met de sponsor), alveolaire hypoventilatie stoornissen. Chronische blootstelling aan grote hoogte, ontwikkelingsstoornissen; Groep 4 pulmonale hypertensie gedefinieerd als chronische trombo-embolische pulmonale hypertensie [CTEPH]); en groep 5 pulmonale hypertensie met onduidelijke multifactoriële mechanismen, waaronder hematologische aandoeningen: chronische hemolytische anemie, myeloproliferatieve aandoeningen, splenectomie, systeemaandoeningen: sarcoïdose, pulmonale Langerhanscelhistiocytose, lymfangioleimyomatose, neurofibromatose, vasculitis, stofwisselingsstoornissen: glycogeenstapelingsziekte, ziekte van Gaucher, schildklieraandoeningen en anderen: tumorobstructie, fibroserende mediastinitis, chronisch nierfalen, segmentale pulmonale hypertensie.
• Heeft een voorgeschiedenis van klinisch significante endocriene, gastro-intestinale, cardiovasculaire, hematologische, hepatische (exclusief chronische stabiele Hep B en C), immunologische, renale, respiratoire (exclusief PH-COPD), urogenitale of ernstige neurologische (inclusief beroerte en chronische toevallen) ) afwijkingen of ziekten
• Geestelijk of juridisch gehandicapt is, aanzienlijke emotionele problemen heeft ten tijde van het bezoek aan de studie (screening) of naar verwachting tijdens de uitvoering van de studie, of een voorgeschiedenis heeft van een klinisch significante psychiatrische stoornis in de afgelopen 5 jaar. Deelnemers die een situationele depressie hebben gehad, kunnen naar goeddunken van de onderzoeker in het onderzoek worden opgenomen
• Heeft een voorgeschiedenis van kanker (maligniteit), behalve adequaat behandeld niet-melanomateus huidcarcinoom of carcinoma in situ van de cervix of andere maligniteiten die met succes zijn behandeld met passende follow-up en daarom volgens de onderzoeker en met instemming van de sponsor
• Heeft een voorgeschiedenis van significante meervoudige en/of ernstige allergieën (bijv. Voedsel-, drugs-, latexallergie), of heeft een anafylactische reactie of significante intolerantie (dwz systemische allergische reactie) gehad op voorgeschreven of niet-voorgeschreven medicijnen of voedsel
• Is positief voor hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) [acute infectie] of HIV (deelnemers met positieve HBsAG die een lage viral load vertonen (chronische stabiele infectie) zijn toegestaan.
• Alleen deel 2: Heeft een bekende gevoeligheid voor jodium of jodiumbevattende producten
• Grote operatie gehad, 1 eenheid bloed (ongeveer 500 ml) gedoneerd of verloren binnen 4 weken voorafgaand aan het vooronderzoeksbezoek (screening).
• Heeft aanhoudend of permanent atriumfibrilleren met ongecontroleerde ventriculaire frequentie (deelnemers met paroxismaal atriumfibrilleren of gecontroleerd atriumfibrilleren zonder klinisch significante aritmie kunnen worden toegestaan ​​volgens het oordeel van de onderzoeker)
• Heeft een voorgeschiedenis van gecombineerde longfibrose en emfyseem (CPFE) of ernstig bulleus emfyseem. Als er geen voorgeschiedenis is, moet er binnen de laatste 2 oren een bevestigde negatieve computertomografiescan met hoge resolutie (HRCT) voor deze aandoeningen zijn uitgevoerd.
• Heeft een actieve luchtweginfectie (verkoudheid, griep, longontsteking, acute bronchitis) met longfunctiewaarden (FEV1 en/of FEV1/FVC-ratio) die niet voldoen aan het geschiktheidsbereik
• Heeft een fysieke beperking die de deelnemer belemmert om effectief inspanningstesten met lage intensiteit uit te voeren (bijv. ernstige artritis van de heup of knie)
• Is niet in staat af te zien van of anticipeert op het gebruik van medicatie, inclusief geneesmiddelen op recept en medicijnen zonder recept of kruidengeneesmiddelen, beginnend ongeveer 2 weken (of 5 halfwaardetijden) voorafgaand aan de toediening van de initiële dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, gedurende het onderzoek (inclusief wash-out-intervallen tussen behandelingsperioden), tot het bezoek na de studie. Er kunnen bepaalde medicijnen zijn die zijn toegestaan
• Gebruikt momenteel calciumantagonisten als monotherapie als specifieke behandeling voor pulmonale hypertensie
• Neemt momenteel nitraten, geïnhaleerde prostacycline, diltiazem met onmiddellijke of verlengde afgifte, PDE5-remmers of sGC-activatoren voor de behandeling van pulmonale hypertensie. Deelnemers die eerder medicijnen gebruikten om pulmonale arteriële hypertensie te behandelen, kunnen worden ingeschreven op voorwaarde dat ze vóór het begin van de screeningperiode ten minste 2 weken geen therapie meer hebben gehad
• Heeft deelgenomen aan een andere onderzoeksstudie binnen 4 weken (of 5 halfwaardetijden, welke van de twee langer is) voorafgaand aan het pre-onderzoeksbezoek (screening). Het venster wordt afgeleid van de datum van het laatste bezoek in het vorige onderzoek
• Heeft FEV1 < 30% voorspeld op basis van longfunctietesten (PFT's) bij screening
• Alleen deel 2: Voldoet niet aan de RHC-criteria bij baseline
• Deelnemer heeft een geschatte creatinineklaring van < 60 ml/min op basis van de Cockcroft Gault-vergelijking bij screening
• Lijdt aan claustrofobie en kan geen computertomografie (CT)-scan ondergaan
• Heeft deelgenomen aan een positronemissietomografie (PET)-onderzoek of ander onderzoek waarbij een radioactieve stof of ioniserende straling is toegediend binnen 12 maanden voorafgaand aan het screeningsbezoek of heeft een uitgebreid radiologisch onderzoek ondergaan of is van plan dit te laten doen binnen de periode met stralingsbelasting meer dan 10 millisievert (mSv)
• Gaat niet akkoord met het volgen van de rookbeperkingen zoals gedefinieerd door de Clinical Research Unit (CRU)
• Verbruikt meer dan 3 glazen alcoholische dranken
• Consumpt buitensporige hoeveelheden, gedefinieerd als meer dan 6 porties koffie, thee, cola, energiedrankjes of andere cafeïnehoudende dranken per dag
• Is een regelmatige gebruiker van cannabis, illegale drugs of heeft een geschiedenis van drugsmisbruik (waaronder alcoholmisbruik) binnen ongeveer 12 maanden. Deelnemers moeten voorafgaand aan randomisatie een negatieve urinedrugscreening (UDS) hebben