MK-5475 hos deltagare med pulmonell hypertoni associerad med kronisk obstruktiv lungsjukdom (PH-COPD) (MK-5475-006)

Inklusionskriterier:

• Är man eller kvinna, från 40 till 80 år inklusive vid tidpunkten för undertecknandet av informerat samtycke.
• Bedöms inte ha några obehandlade, kliniskt signifikanta hälsoproblem från andra samsjukligheter baserat på sjukdomshistoria, fysisk undersökning, vitala tecken och elektrokardiogram utförda vid screeningbesöket/-besöken.
• Bedöms inte ha några obehandlade, kliniskt signifikanta hälsoproblem från andra samsjukligheter baserat på laboratoriesäkerhetstester utförda vid screeningbesöket/-besöken.
• Manliga deltagare är berättigade att delta om de samtycker till följande under interventionsperioden och i minst 14 dagar, motsvarande tid som behövs för att eliminera studieintervention(er) (t.ex. 5 terminala halveringstider) plus ytterligare 90 dagar (a spermatogenescykeln) efter den sista dosen av studieintervention. Avhålla sig från heterosexuellt samlag som deras föredragna och vanliga livsstil (avhålla sig på lång sikt och ihållande) och gå med på att förbli abstinent eller gå med på att använda preventivmedel såvida det inte bekräftas att det är azoospermiskt (vasektomiserat eller sekundärt till medicinsk orsak)
• En kvinnlig deltagare är berättigad att delta om hon inte är gravid eller ammar, och minst ett av följande villkor gäller: Hon är en kvinna i icke-fertil ålder (WONCBP) eller är en WOCBP och använder en preventivmetod som är mycket effektiv (med en misslyckandefrekvens på <1 % per år), med lågt användarberoende, eller avhålla sig från heterosexuellt samlag som sin föredragna och vanliga livsstil (avhållsamhet på lång sikt och ihållande)
• Har diagnostiserats med mild till svår kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL) enligt Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) diagnostiska kriterier (postbronkdilaterande forcerad expiratorisk volym på 1 sekund (FEV1)/förhållande påtvingad vitalkapacitet (FVC) < 0,7)
• Har ändrat Medical Research Council (MMRC) Dyspné-poäng i intervallet 1 till 3 vid screening
• Bedömas som kliniskt stabil av utredaren
• Vara eller har misstänkt pulmonell hypertoni särskilt grupp 3: KOL
• Ha en historia av kateterisering av höger hjärta (RHC) inom 3 år efter påbörjad studiemedicinering som visar genomsnittligt pulmonellt artärtryck (mPAP) ≥ 25 mmHg och pulmonellt vaskulärt motstånd (PVR) ≥ 3,75 Woods-enheter eller 300 dyn/sek/cm eller få ett ekokardiogram utfört av utredaren (eller lämplig person) vid screening eller inom 1 år efter screening som visar pulmonellt artärt systoliskt tryck ≥ 38 mmHg (endast del 1) eller ≥ 50 mmHg (endast del 2) i kombination med ett eller flera av följande: trikuspidaluppstötningar hastighet >3 m/s eller signifikant förstoring av höger hjärta och eller nedsatt höger hjärtfunktion

Exklusions kriterier:

• Har pulmonell hypertoni subtyper inklusive följande enligt Nice 2013 klinisk klassificering. Detta inkluderar grupp 1 pulmonell arteriell hypertension (PAH): idiopatisk PAH, ärftlig PAH inklusive benmorfogenetisk proteinreceptor typ II (BMPR2), Activin A-receptor typ II-liknande kinas-1 (ALK1), endoglin, sterilt alfamotiv domäninnehållande protein 9 (SMAD9), caveolin 1 (CAV1), kalium två-pordomän kanal underfamilj K medlem 3 (KCNK3) och okänd, Läkemedels- och toxin-inducerad PAH, PAH associerad med bindvävssjukdom, HIV-infektion, Portal hypertoni, Kongenitalt hjärta sjukdom (oreparerad och som inte kräver reparation eller reparerade enkla hjärtdefekter minst 1 år efter korrigerande kirurgi, utan kliniskt signifikant kvarvarande shunt), Schistosomiasis, Kronisk hemolytisk anemi, Persistent pulmonell hypertension hos nyfödda (PPHN) och pulmonell veno-ocklusiv sjukdom (PVOD) och eller pulmonell kapillär hemangiomatos (PCH); Grupp 2 Pulmonell hypertoni på grund av vänster hjärtsjukdomar inklusive vänsterkammars systolisk dysfunktion, vänsterkammardiastolisk dysfunktion, valvulär sjukdom, medfödd/förvärvad vänstra hjärtinflödes-/utflödeshinder och medfödda kardiomyopatier; Grupp 3 Pulmonell hypertoni på grund av lungsjukdomar eller hypoxi som inte är förknippad med KOL inklusive interstitiell lungsjukdom, Andra lungsjukdomar med blandat restriktivt och obstruktivt mönster, Sömnstörning (lindrig obstruktiv sömnapné (OSA) kan tillåtas med sponsorkonsultation), Alveolar hypoventilationsstörningar. Kronisk exponering för hög höjd, utvecklingsavvikelser; Grupp 4 Pulmonell hypertension definierad som kronisk tromboembolisk pulmonell hypertension [CTEPH]); och grupp 5 pulmonell hypertoni med oklara multifaktoriella mekanismer inklusive hematologiska störningar: kronisk hemolytisk anemi, myeloproliferativa störningar, splenektomi, systemiska störningar: sarkoidos, pulmonell Langerhans cell histiocytos, lymfangioleimyomatos, neurofibromatos, lagringssjukdom, neurofibromatos, lagringssjukdom, neurofibromatos, vaskulossjukdom: , och andra: tumörobstruktion, fibroserande mediastinit, kronisk njursvikt, segmentell pulmonell hypertension.
• Har en historia av kliniskt signifikanta endokrina, gastrointestinala, kardiovaskulära, hematologiska, hepatiska (inte inklusive kronisk stabil Hep B och C), immunologisk, renal, respiratorisk (ej inklusive PH-KOL), genitourinär eller större neurologiska (inklusive stroke och kroniska anfall) ) avvikelser eller sjukdomar
• Är mentalt eller juridiskt oförmögen, har betydande känslomässiga problem vid tidpunkten för förstudiebesök (screening) eller förväntas under genomförandet av studien eller har en historia av kliniskt signifikant psykiatrisk störning under de senaste 5 åren. Deltagare som har haft situationell depression kan registreras i studien efter utredarens gottfinnande
• Har en historia av cancer (malignitet) förutom adekvat behandlat icke-melanomatöst hudkarcinom eller karcinom in situ i livmoderhalsen eller andra maligniteter som framgångsrikt har behandlats med lämplig uppföljning och därför osannolikt kommer att återkomma under studiens varaktighet, enligt uppfattningen av utredare och med sponsorns samtycke
• Har en historia av betydande multipla och/eller allvarliga allergier (t.ex. mat, läkemedel, latexallergi), eller har haft en anafylaktisk reaktion eller betydande intolerans (dvs. systemisk allergisk reaktion) mot receptbelagda eller receptfria läkemedel eller mat
• Är positiv för hepatit B ytantigen (HBsAg) [akut infektion] eller HIV (deltagare med positiv HBsAG som uppvisar låg virusmängd (kronisk stabil infektion) är tillåtna.
• Endast del 2: Har känd känslighet för jod eller jodinnehållande produkter
• Genomgick en större operation, donerade eller förlorade 1 enhet blod (cirka 500 ml) inom 4 veckor före förstudiebesöket (screening).
• Har ihållande eller permanent förmaksflimmer med okontrollerad ventrikulär frekvens (deltagare med paroxysmalt förmaksflimmer eller kontrollerat förmaksflimmer utan kliniskt signifikant arytmi kan tillåtas enligt utredarens bedömning)
• Har en historia av kombinerad lungfibros och emfysem (CPFE) eller svår bullös emfysem. Om ingen historia saknas, måste en bekräftad negativ högupplöst datortomografisk tomografi (HRCT) för dessa tillstånd ha utförts inom de två sista öronen.
• Har en aktiv luftvägsinfektion (förkylning, influensa, lunginflammation, akut bronkit) med lungfunktionsvärden (FEV1 och/eller FEV1/FVC-kvot) som inte uppfyller behörighetsintervallet
• Har en fysisk begränsning som hindrar deltagaren från att effektivt utföra träningstestning med låg intensitet (t.ex. svår artrit i höften eller knäet)
• Kan inte avstå från eller förutse användningen av någon medicin, inklusive receptbelagda och receptfria läkemedel eller naturläkemedel med början cirka 2 veckor (eller 5 halveringstider) före administrering av den initiala dosen av studieläkemedlet, under hela studien (inklusive tvättningsintervaller mellan behandlingsperioderna), fram till efterstudiebesöket. Det kan finnas vissa mediciner som är tillåtna
• Är för närvarande på monoterapi kalciumkanalblockerare som en specifik behandling för pulmonell hypertoni
• Tar för närvarande nitrater, inhalerat prostacyklin, diltiazem med omedelbar eller förlängd frisättning, PDE5-hämmare eller sGC-aktivatorer för behandling av pulmonell hypertoni. Deltagare som tidigare använt mediciner för att behandla pulmonell arteriell hypertoni kan inkluderas förutsatt att de har varit avstängda i minst 2 veckor innan screeningsperiodens början
• Har deltagit i en annan undersökningsstudie inom 4 veckor (eller 5 halveringstider, beroende på vilket som är längst) före förstudiebesöket (screening). Fönstret kommer att härledas från datumet för det senaste besöket i den tidigare studien
• Har FEV1 < 30 % förutspått baserat på lungfunktionstester (PFT) vid screening
• Endast del 2: Uppfyller inte RHC-kriterierna vid baslinjen
• Deltagaren har ett uppskattat kreatininclearance på < 60 ml/min baserat på Cockcroft Gaults ekvation vid screening
• Lider av klaustrofobi och kan inte genomgå en datortomografi (CT)-skanning
• Har deltagit i en positronemissionstomografi (PET)-forskningsstudie eller annan forskningsstudie som involverar administrering av ett radioaktivt ämne eller joniserande strålning inom 12 månader före screeningbesöket eller har genomgått eller planerar att genomgå en omfattande radiologisk undersökning inom perioden med en strålbelastning över 10 millisievert (mSv)
• Går inte med på att följa rökrestriktionerna enligt definitionen av den kliniska forskningsenheten (CRU)
• Förbrukar mer än 3 glas alkoholhaltiga drycker
• Konsumerar för stora mängder, definierat som mer än 6 portioner kaffe, te, cola, energidrycker eller andra koffeinhaltiga drycker per dag
• Är en regelbunden användare av cannabis, olagliga droger eller har en historia av drogmissbruk (inklusive alkohol) inom cirka 12 månader. Deltagarna måste ha en negativ urinläkemedelsscreening (UDS) före randomisering