Farmakologická augmentace cíleného kognitivního tréninku u schizofrenie

Pacienti léčení antipsychotiky (stabilní režim > 30 dní) s primární diagnózou schizofrenie nebo schizoafektivní porucha (SAD) byli telefonicky nebo v terénu vyšetřeni pro kritéria zařazení/vyloučení. Vhodné subjekty přišly do UCSD, kde byl proveden souhlas a komplexní screeningové a diagnostické hodnocení včetně mini-mezinárodního neuropsychiatrického rozhovoru („T0“). Po počátečním screeningu se subjekty vrátily dvakrát ("T1" a "T2", cca. 7 dní od sebe) pro hodnocení biomarkerů po stimulaci PBO (test 1) nebo AMPH 5 mg po (test 2) a poté vstoupil do „léčebné fáze“, přičemž bylo dokončeno až 30 sezení TCT (≈2–3 sezení/týden) za 2 skupiny: "Skupina AMPH" dostávala AMPH (5 mg po) 1 hodinu před každou relací AT; "PBO Group" dostávala PBO dávkovaný identicky jako AMPH. Identita pilulek (AMPH vs. PBO) byla pro subjekty a personál slepá.

TCT sezení byla naplánována cca. 3x týdně po dobu 10 týdnů. TCT se skládá ze 7 počítačových cvičení poskytovaných na standardizovaných laptopech a sluchátkách. Souhrnně se tato cvičení zaměřují na mechanismy učení zahrnující sluchové vnímání a rychlost zpracování (Sweeps, Fine Tuning) a sluchovou paměť (Syllable Stacks, Memory Grid, To-Do List Training, Rhythm Recall, Hear-Hear). Trénink je strukturován do bloků, které přinášejí sady stimulů s různými časovými a psychofyzickými parametry, které umožňují neustálé učení a zlepšování. Bloky se skládají z 10–35 adaptivních studií, kde progrese subjektu závisí na jeho výkonu. Cvičení uplatňují algoritmus n-up/m-down na reakce k odhadu psychofyzických prahů a zároveň zajišťují, že účastníci zůstanou zaujatí a vyzvaní na vhodné úrovni (~80% přesnost), jak se jejich schopnosti zlepšují.

Klinické a funkční výsledky měření byly získány v T1 ("základní"), 1-2 dny po dokončení 10, 20 a 30 sezení TCT ("P10", "P20" a "P30") a 12 týdnů po tréninku ( "hodnocení trvanlivosti"). Nejméně jednou týdně před relací TCT byly prováděny screeningy toxikologie moči a stupnice závažnosti sebevraždy Columbia. Stupnice spokojenosti s léčbou (100 mm čára) hodnotila očekávání (na T0) a skutečnou zkušenost s léčbou (na P30) ve třech oblastech: „spokojenost“, „tvrdá práce“ a „hodnota“. Subjekty z obou skupin se vrátily k UCSD 12 týdnů po P30, kdy byla přehodnocena výsledná měření, aby se otestovala „trvalost“ přínosů.

Statistické analýzy: Na základě známých přínosů TCT u pacientů s psychózou nebyl z etických a pragmatických důvodů zahrnut žádný „placebo TCT“ stav (např. videohra). Protože všichni jedinci dostávali TCT, klinické zisky v průběhu času ve všech skupinách mohou do určité míry odrážet výhody TCT. Farmakologická augmentace pomocí AMPH by byla zřejmá pouze tehdy, pokud by přínosy ve skupinách „TCT+AMPH“ převýšily přínosy ve skupině „TCT+PBO“.

Primárním měřítkem klinického výsledku bylo celkové skóre na škále pozitivních a negativních symptomů; pozitivní a negativní skóre subškály byly sekundární výsledky. Sekundární měření klinických výsledků také zahrnovala dotazník o zdraví pacienta (PHQ-9), 4-položkovou psychotickou subškálu Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS), subškálu halucinací Young Mania Rating Scale (YMRS) a Psychotic Symptoms Rating Scale (PSYRATS).

Primárním měřítkem funkčního výsledku byl Plán hodnocení zdravotního postižení Světové zdravotnické organizace (WHODAS 2.0, 12 položek).

Účinky TCT a léků na neurokognitivní výkon byly hodnoceny pomocí MCCB Composite T-score, o kterém se trvale uvádí, že je citlivý na TCT; výkon byl hodnocen v T0 a 1-2 dny po P10, P20 a P30 a 12 týdnů po tréninku.

Neurokognitivní, klinické a funkční skóre bylo považováno za spojité proměnné.

Rozdíly mezi skupinami byly hodnoceny pro měření výsledků na začátku vs. P30 s použitím rmANOVA a srovnání velikosti účinku. Aby bylo možné sledovat časový průběh těchto změn pro každé měření a skupinu léčiv, byla data předložena rmANOVA, s trváním léčby TCT (T1, P10, P20 a P30) jako faktorem v rámci subjektu. Plánovaná srovnání identifikovala časové body, kdy bylo dosaženo „prahového“ zlepšení velikosti účinku. Toto použití srovnání velikosti účinku spíše než výhradní spoléhání se na p-hodnoty je běžné ve výzkumu klinických studií jako způsob měření účinků nezávisle na velikosti vzorku. "Práhy" velikosti účinku byly použity jinými k argumentaci, že neurokognitivní přínosy TCT převyšují úrovně produkované prostřednictvím PBO nebo praktických účinků.

Nepřímé ukazatele klinického dopadu zahrnovaly opotřebení subjektu, odpovědi C-SSRS, spokojenost s léčbou a nežádoucí účinky (AE). Subjekty ve skupině AMPH byly hodnoceny na abnormální mimovolní pohyby (AIM) a na škodlivé účinky vysazení AMPH (hodnocení příznaků zastavení AMPH).

Neurokognitivní, klinické a funkční analýzy zahrnovaly všechny subjekty, které dokončily 30 návštěv AT a testování P30 ("dokončující"). Průzkumné analýzy zahrnovaly analýzy „posledního přeneseného pozorování“ (LOCF) a testy demografických a medikačních korelátů výsledných měření. Kde byla hodnocena statistická významnost, alfa bylo 0,05.