Augmentation pharmacologique de l'entraînement cognitif ciblé dans la schizophrénie

Les patients traités par antipsychotiques (schéma stable > 30 jours) avec un diagnostic primaire de schizophrénie ou de trouble schizo-affectif (TAS) ont été sélectionnés par téléphone ou sur le terrain pour les critères d'inclusion/exclusion. Les sujets appropriés sont venus à l'UCSD où un consentement et une évaluation complète de dépistage et de diagnostic, y compris un mini-entretien neuropsychiatrique international (« T0 »), ont été menés. Après la sélection initiale, les sujets sont revenus deux fois (« T1 » et « T2 », env. 7 jours d'intervalle) pour l'évaluation des biomarqueurs après provocation avec PBO (Test 1) ou AMPH 5 mg po (Test 2), puis est entré dans la « phase de traitement », réalisant jusqu'à 30 séances de TCT (≈2-3 séances/semaine) en 2 groupes : « Groupe AMPH » a reçu de l'AMPH (5 mg po) 1h avant chaque séance AT ; Le « Groupe PBO » a reçu du PBO dosé de manière identique à l'AMPH. L'identité de la pilule (AMPH vs PBO) était aveugle aux sujets et au personnel.

Les séances TCT étaient programmées environ. 3 fois par semaine pendant 10 semaines. TCT se compose de 7 exercices informatisés dispensés sur des ordinateurs portables et des écouteurs standardisés. Collectivement, ces exercices ciblent les mécanismes d'apprentissage impliquant la perception auditive et la vitesse de traitement (balayages sonores, réglage fin) et la mémoire auditive (piles de syllabes, grille de mémoire, entraînement à la liste de tâches, rappel du rythme, entendre-entendre). La formation est structurée en blocs qui délivrent des ensembles de stimulus avec des paramètres temporels et psychophysiques variables pour permettre un apprentissage et une amélioration continus. Les blocs comprennent 10 à 35 essais adaptatifs où la progression du sujet dépend de ses performances. Les exercices appliquent un algorithme n-up/m-down aux réponses pour estimer les seuils psychophysiques tout en garantissant que les participants restent engagés et mis au défi à un niveau approprié (précision d'environ 80 %) à mesure que leurs capacités s'améliorent.

Les mesures des résultats cliniques et fonctionnels ont été acquises à T1 ("baseline"), 1 à 2 jours après la fin de 10, 20 et 30 séances de TCT ("P10", "P20" et "P30") et 12 semaines après la formation ( "évaluation de la durabilité"). Des tests de toxicologie urinaire et des échelles d'évaluation de la gravité du suicide de Columbia ont été effectués au moins une fois par semaine, avant une séance TCT. Une échelle de satisfaction du traitement (ligne de 100 mm) évaluait les attentes (à T0) et l'expérience réelle du traitement (à P30) dans trois domaines : « satisfaction », « travail acharné » et « utile ». Les sujets des deux groupes sont retournés à l'UCSD 12 semaines après P30, lorsque les mesures des résultats ont été réévaluées pour tester la « durabilité » des avantages.

Analyses statistiques : Sur la base des bénéfices connus du TCT chez les patients psychotiques, aucune condition « placebo TCT » (par exemple, jeu vidéo) n'a été incluse, pour des raisons éthiques et pragmatiques. Étant donné que tous les sujets ont reçu le TCT, les gains cliniques au fil du temps dans tous les groupes pourraient refléter, dans une certaine mesure, les avantages du TCT. L'augmentation pharmacologique par l'AMPH ne serait évidente que si/quand les bénéfices dans les groupes « TCT+AMPH » dépassaient ceux du groupe « TCT+PBO ».

Le principal critère de jugement clinique était le score total sur l'échelle des symptômes positifs et négatifs ; les scores positifs et négatifs des sous-échelles étaient des critères de jugement secondaires. Les mesures des résultats cliniques secondaires comprenaient également le questionnaire sur la santé du patient (PHQ-9), la sous-échelle psychotique à 4 éléments de la Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS), la Young Mania Rating Scale (YMRS) et la sous-échelle des hallucinations Psychotic Symptoms Rating Scale (PSYRATS).

Le principal critère de jugement fonctionnel était le calendrier d'évaluation du handicap de l'Organisation mondiale de la santé (WHODAS 2.0, 12 éléments).

Les effets du TCT et des médicaments sur les performances neurocognitives ont été évalués à l'aide du MCCB Composite T-Score, qui est systématiquement considéré comme sensible au TCT ; les performances ont été évaluées à T0, 1 à 2 jours après P10, P20 et P30 et 12 semaines après l'entraînement.

Les scores neurocognitifs, cliniques et fonctionnels ont été traités comme des variables continues.

Les différences entre les groupes ont été évaluées pour les mesures de résultats au départ par rapport à P30, en utilisant à la fois les rmANOVA et les comparaisons de taille d'effet. Pour suivre l'évolution temporelle de ces changements pour chaque mesure et groupe de médicaments, les données ont été soumises à rmANOVA, avec la durée du traitement TCT (T1, P10, P20 et P30) comme facteur intra-sujet. Les comparaisons planifiées ont identifié les moments où un « seuil » d’amélioration de la taille de l’effet a été atteint. Cette utilisation de comparaisons de taille d'effet plutôt que de s'appuyer exclusivement sur des valeurs p est courante dans la recherche sur les essais cliniques comme moyen de mesurer les effets indépendamment de la taille de l'échantillon. Les « seuils » de taille d'effet ont été utilisés par d'autres pour affirmer que les avantages neurocognitifs du TCT dépassent les niveaux produits via le PBO ou les effets de la pratique.

Les indicateurs indirects de l'impact clinique comprenaient l'attrition des sujets, les réponses au C-SSRS, la satisfaction du traitement et les événements indésirables (EI). Les sujets du groupe AMPH ont été évalués pour les mouvements involontaires anormaux (AIM) et pour les effets délétères de l'arrêt de l'AMPH (AMPH Cessation Symptom Assessment).

Les analyses neurocognitives, cliniques et fonctionnelles ont inclus tous les sujets ayant effectué 30 visites AT et tests P30 (« terminateurs »). Les analyses exploratoires comprenaient des analyses de « dernière observation reportée » (LOCF) et des tests de corrélations démographiques et médicamenteuses des mesures de résultats. Lorsque la signification statistique a été évaluée, l'alpha était de 0,05.