Фармакологическое усиление целевого когнитивного тренинга при шизофрении

Пациенты, получавшие антипсихотические препараты (стабильный режим >30 дней) с первичным диагнозом шизофрении или шизоаффективного расстройства (ШАР), проходили телефонный или выездной скрининг на предмет критериев включения/исключения. Соответствующие субъекты обратились в UCSD, где было проведено согласие, а также комплексный скрининг и диагностическая оценка, включая мини-международное нейропсихиатрическое интервью («T0»). После первичного скрининга субъекты возвращались дважды («Т1» и «Т2», прим. с интервалом 7 дней) для оценки биомаркеров после заражения ПБО (тест 1) или АМФГ в дозе 5 мг перорально (тест 2), а затем перешел в «фазу лечения», выполнив до 30 сеансов ТСТ (≈2-3 сеанса в неделю) в течение 2 группы: «Группа АМФ» получала АМФ (5 мг перорально) за 1 час до каждого сеанса АТ; «Группа ПБО» получала ПБО в дозах, идентичных АМФ. Идентификация таблеток (AMPH против PBO) не была известна субъектам и персоналу.

Сеансы ТСТ были запланированы ок. 3 раза в неделю в течение 10 недель. TCT состоит из 7 компьютеризированных упражнений, выполняемых на стандартных ноутбуках и наушниках. В совокупности эти упражнения нацелены на механизмы обучения, включающие слуховое восприятие и скорость обработки информации (звуковые прослушивания, точная настройка) и слуховую память (слоги слогов, сетка памяти, тренировка списка дел, запоминание ритма, слушание-слышание). Обучение структурировано по блокам, которые обеспечивают наборы стимулов с различными временными и психофизическими параметрами, что обеспечивает непрерывное обучение и совершенствование. Блоки состоят из 10–35 адаптивных испытаний, прогресс в которых зависит от их результатов. В упражнениях применяется алгоритм n-up/m-down к ответам для оценки психофизических порогов, при этом гарантируя, что участники остаются вовлеченными и испытывают трудности на соответствующем уровне (точность ~ 80%) по мере улучшения их способностей.

Клинические и функциональные показатели результатов были получены на Т1 («исходный уровень»), через 1-2 дня после завершения 10, 20 и 30 сеансов ТКТ («Р10», «Р20» и «Р30») и через 12 недель после обучения ( «оценка долговечности»). Токсикологический скрининг мочи и Колумбийская шкала оценки тяжести самоубийств проводились как минимум еженедельно перед сеансом ТКТ. Шкала удовлетворенности лечением (линия 100 мм) оценивала ожидания (на уровне Т0) и фактический опыт лечения (на уровне P30) по трем направлениям: «удовлетворение», «тяжелая работа» и «стоимость». Субъекты из обеих групп вернулись в UCSD через 12 недель после P30, когда показатели результатов были повторно оценены, чтобы проверить «долговечность» преимуществ.

Статистический анализ. Учитывая известные преимущества ТКТ у пациентов с психозом, состояние «плацебо-ТКТ» (например, видеоигры) не было включено по этическим и прагматическим причинам. Поскольку все субъекты получали ТКТ, клинический прогресс во всех группах может в некоторой степени отражать преимущества ТКТ. Фармакологическое усиление AMPH будет очевидным только в том случае, если/когда польза в группах «TCT+AMPH» превысит таковую в группе «TCT+PBO».

Первичным показателем клинического результата была общая оценка по шкале положительных и отрицательных симптомов; положительные и отрицательные оценки по подшкалам были вторичными результатами. Вторичные показатели клинических результатов также включали анкету о состоянии здоровья пациента (PHQ-9), 4-пунктовую психотическую подшкалу Краткой психиатрической рейтинговой шкалы (BPRS), подшкалу психотических оценок молодой мании (YMRS) и подшкалу галлюцинаций Шкалы оценки психотических симптомов (PSYRATS).

Первичным функциональным показателем результата был график оценки инвалидности Всемирной организации здравоохранения (WHODAS 2.0, 12 пунктов).

Влияние ТКТ и лекарств на нейрокогнитивные функции оценивалось с использованием композитного T-показателя MCCB, который, как сообщается, чувствителен к ТКТ; Производительность оценивалась на момент Т0, через 1-2 дня после Р10, Р20 и Р30 и через 12 недель после тренировки.

Нейрокогнитивные, клинические и функциональные показатели рассматривались как непрерывные переменные.

Групповые различия оценивались по показателям исхода на исходном уровне по сравнению с P30 с использованием как rmANOVA, так и сравнения величины эффекта. Чтобы отслеживать динамику этих изменений для каждого показателя и группы лекарств, данные были отправлены в rmANOVA, причем продолжительность лечения ТКТ (T1, P10, P20 и P30) рассматривалась как внутрисубъектный фактор. Запланированные сравнения определили моменты времени, когда достигалось «пороговое» улучшение размера эффекта. Такое использование сравнения величины эффекта, а не исключительное использование значений p, распространено в исследованиях клинических испытаний как способ измерения эффектов независимо от размера выборки. «Пороги» размера эффекта использовались другими, чтобы доказать, что нейрокогнитивные преимущества TCT превышают уровни, получаемые с помощью PBO или практических эффектов.

Косвенные показатели клинического воздействия включали отсев участников, реакцию C-SSRS, удовлетворенность лечением и нежелательные явления (НЯ). Субъектов группы AMPH оценивали на предмет аномальных непроизвольных движений (AIM) и вредных последствий прекращения AMPH (оценка симптомов прекращения AMPH).

Нейрокогнитивный, клинический и функциональный анализ включал всех субъектов, прошедших 30 посещений AT и тестирование P30 («завершившие»). Исследовательский анализ включал анализ «последних наблюдений, перенесенных вперед» (LOCF) и тесты демографических и медикаментозных коррелятов показателей исходов. Там, где оценивалась статистическая значимость, альфа составляла 0,05.