Farmakologisk förstärkning av riktad kognitiv träning vid schizofreni

Antipsykotiska läkemedel (stabil regim >30d) med en primär diagnos av schizofreni eller schizoaffektiv störning (SAD) genomgick telefon- eller fältscreening för inklusions-/exklusionskriterier. Lämpliga försökspersoner kom till UCSD där samtycke och en omfattande screening och diagnostisk bedömning inklusive en mini-internationell neuropsykiatrisk intervju genomfördes ("T0"). Efter initial screening återvände försökspersonerna två gånger ("T1" och "T2", ca. 7d från varandra) för biomarkörbedömning efter provokation med PBO (test 1) eller AMPH 5 mg po (test 2), och gick sedan in i "behandlingsfasen" och genomförde upp till 30 TCT-sessioner (≈2-3 sessioner/vecka) på 2 grupper: "AMPH-grupp" fick AMPH (5 mg po) 1 timme före varje AT-session; "PBO Group" fick PBO doserad identiskt med AMPH. Pilleridentitet (AMPH vs. PBO) var blind för försökspersoner och personal.

TCT-sessioner var schemalagda ca. 3 gånger i veckan i 10 veckor. TCT består av 7 datoriserade övningar som levereras på standardiserade bärbara datorer och hörlurar. Tillsammans är dessa övningar inriktade på inlärningsmekanismer som involverar auditiv perception och bearbetningshastighet (Sound Sweeps, Fine Tuning) och auditivt minne (Sillable Stacks, Memory Grid, To-Do List Training, Rhythm Recall, Hear-Hear). Träningen är strukturerad i block som ger stimulansuppsättningar med varierande temporala och psykofysiska parametrar för att tillåta kontinuerlig inlärning och förbättring. Block består av 10-35 adaptiva försök där försökspersonens progression beror på deras prestation. Övningar tillämpar en n-upp/m-ner-algoritm på svar för att uppskatta psykofysiska trösklar samtidigt som de säkerställer att deltagarna förblir engagerade och utmanade på en lämplig nivå (~80 % noggrannhet) när deras förmågor förbättras.

Kliniska och funktionella resultatmått uppnåddes vid T1 ("baseline"), 1-2 dagar efter slutförandet av 10, 20 och 30 TCT-sessioner ("P10", "P20" och "P30") och 12 veckor efter träning ( "hållbarhetsbedömning"). Urintoxikologiska undersökningar och Columbia självmordssvårhetsskalor utfördes minst en gång i veckan, före en TCT-session. En behandlingsnöjdhetsskala (100 mm linje) värderade förväntningar (vid T0) och faktisk upplevelse av behandlingen (vid P30) inom tre områden: "tillfredsställelse", "hårt arbete" och "värt besväret". Försökspersoner från båda grupperna återvände till UCSD 12 veckor efter P30, när resultatmått omvärderades för att testa "hållbarheten" av fördelar.

Statistiska analyser: Baserat på kända fördelar med TCT hos psykospatienter inkluderades inget "placebo TCT"-tillstånd (t.ex. videospel), av etiska och pragmatiska skäl. Eftersom alla försökspersoner fick TCT, kan kliniska vinster över tid i alla grupper i viss mån återspegla fördelarna med TCT. Farmakologisk förstärkning av AMPH skulle bara vara uppenbar om/när fördelarna i "TCT+AMPH"-grupper översteg de i "TCT+PBO"-gruppen.

Det primära kliniska utfallsmåttet var positiva och negativa symtomskala totalpoäng; positiva och negativa subskalepoäng var sekundära resultat. Sekundära kliniska utfallsmått inkluderade också Patient Health Questionnaire (PHQ-9), Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS) 4-item psykotisk subskala, Young Mania Rating Scale (YMRS) och Psychotic Symptoms Rating Scale (PSYRATS) hallucinationsunderskala.

Det primära funktionella utfallsmåttet var World Health Organization Disability Assessment Schedule (WHODAS 2.0, 12-punkter).

Effekterna av TCT och mediciner på neurokognitiv prestation utvärderades med hjälp av MCCB Composite T-Score, som konsekvent rapporteras vara känslig för TCT; prestandan bedömdes vid T0 och 1-2 dagar efter P10, P20 och P30 och 12 veckor efter träning.

Neurokognitiva, kliniska och funktionella poäng behandlades som kontinuerliga variabler.

Gruppskillnader utvärderades för resultatmått vid baslinjen jämfört med P30, med både rmANOVA och effektstorleksjämförelser. För att spåra tidsförloppet för dessa förändringar för varje åtgärd och läkemedelsgrupp skickades data till rmANOVA, med varaktigheten av TCT-behandling (T1, P10, P20 och P30) som en inom-subjektsfaktor. Planerade jämförelser identifierade tidpunkter när en förbättring av effektstorlekens "tröskelvärde" nåddes. Denna användning av jämförelser mellan effektstorlekar snarare än det exklusiva beroendet av p-värden är vanligt i forskning i kliniska prövningar som ett sätt att mäta effekter oberoende av urvalsstorlek. Effektstorleks "trösklar" har använts av andra för att hävda att TCT neurokognitiva fördelar överstiger nivåer som produceras via PBO eller övningseffekter.

Indirekta indikatorer på klinisk påverkan inkluderade patientnötning, C-SSRS-svar, behandlingstillfredsställelse och biverkningar (AE). AMPH-gruppens försökspersoner utvärderades för onormala ofrivilliga rörelser (AIM) och för skadliga effekter av AMPH-avbrott (AMPH Cessation Symptom Assessment).

Neurokognitiva, kliniska och funktionella analyser inkluderade alla försökspersoner som genomförde 30 AT-besök och P30-tester ("kompletterare"). Explorativa analyser inkluderade "last observation carrying forward"-analyser (LOCF) och tester av demografiska och läkemedelskorrelat av resultatmått. Där statistisk signifikans bedömdes var alfa 0,05.